Interferon regulatory factors 1 and 4 in T cell mediated immune modulation

Der Transkriptionsfaktor inteferon regulatory factor (IRF) 1 ist essentiell für die T Helfer (Th)-Zell-Differenzierung in Richtung Th1. Die entsprechende Knockout-Maus hat diesbezüglich einen so schwerwiegenden Defekt, daß sie per se eine Th2 gerichtete Immunantwort zeigt. Diese zeigt sich in einem erhöhten Level am Th2-Zytokin Interleukin (IL)-4 und einem erhöhten Immunglobulin E-Spiegel. Damit einhergehend ist diese Maus auch anfällig für intrazelluläre Pathogene, denen sie gegebenenfalls erliegt (z.B. eine Leishmania major-Infektion). Allergien zeigen ebenfalls eine Th2-gerichtete Immunantwort, daher lag die Vermutung nahe, daß die IRF1-defiziente Maus einen schweren Allergieverlauf aufweisen könnte. Im akuten murinen Asthmamodell, bei dem eine allergische Reaktion mittels Ovalbumin (OVA) provoziert wird, sollte diese Frage untersucht werden. Trotz breitgefächerter Analysen konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, daß die IRF1 Maus erstaunlicherweise keine stärkere Pathologie entwickelt. Dieses Ergebnis macht besonders deutlich, daß die seit langem vorherrschende Meinung, daß Allergien, insbesondere Asthma, eine Th2-vermittelte Erkrankung sind, neu überdacht werden muß. Zur Zeit werden immer neue T helfer Subtypen beschrieben, die die hier gezeigten Ergebnisse weiter untermauern. Die IRF1 defiziente Maus weist auch einen Entwicklungsdefekt von CD8+ T Zellen auf, der deutlich macht, daß IRF1 auch andere Funktionen hat, die sich unabhängig von der T Helfer Zell-Differenzierung abspielen. In der Peripherie sind erheblich weniger CD8 positive Zellen zu finden, hauptsächlich weil im Thymus die MHCI-Präsentation fehlgeleitet ist. Um zellspezifische Funktionen von IRF1 aufzuklären, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine für IRF1 konditionell getargetete Maus generiert, die sicherlich im Rahmen vielfältigster Fragestellungen hilfreich sein wird. Neben IRF1 hat IRF4 eine äquivalente Funktion in der Th2 Zelldifferenzierung, zusätzlich ist es aber ebenso wichtig für Th9 und Th17 Immunantworten. Im Fall der Th17 Zellen ist dieser Effekt derart drastisch, daß in der Irf4 Knockoutmaus keine Th17-Differenzierung stattfindet und die Maus im murinen Modell für Multiple Sklerose, der experimentellen autoimmunen Enzephalomylitis, für diese Krankheit vollständig resistent ist. Daher überraschte die in dieser Arbeit gezeigte IL-17 Produktion von IRF4 defizienten γδ T-Zellen. Obwohl der zugrundeliegende Mechanismus noch nicht aufgedeckt werden werden konnte, ist es dennoch möglich gewesen, im Rahmen dieser Arbeit verschiedene, naheliegende Signalwege auszuschließen und damit die Möglichkeiten stark einzugrenzen.