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Die invasive Front von Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes exprimiert MMP-9 und ist eine bevorzugte Lokalisation von Tumorstammzellkandidaten
Plattenepithelkarzinome stellen mit ca. 90% die häufigsten Malignome im Kopf-Hals- Bereich dar. Seit mehr als 30 Jahren konnte keine wesentliche Verbesserung in der Überlebenszeit von Patienten mit diesen auch als HNSCC (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma) bezeichneten Tumoren erreicht werden....
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| 格式: | Dissertation |
| 语言: | German |
| 出版: |
Philipps-Universität Marburg
2011
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| 总结: | Plattenepithelkarzinome stellen mit ca. 90% die häufigsten Malignome im Kopf-Hals-
Bereich dar. Seit mehr als 30 Jahren konnte keine wesentliche Verbesserung in der
Überlebenszeit von Patienten mit diesen auch als HNSCC (Head and Neck Squamous
Cell Carcinoma) bezeichneten Tumoren erreicht werden. Eine wesentliche Ursache
hierbei sind Resistenzmechanismen gegen klassische Therapiemaßnahmen wie Radiound
Chemotherapie. Cisplatin stellt das zentrale Chemotherapeutikum in der
Behandlung von HNSCC Tumoren dar und gerade Resistenzen gegen Cisplatin bzw.
Platin-Analoga sind häufige Ursachen einer infausten Prognose bei Kopf-
Halskarzinomen.
Die in den letzten Jahren aufgestellte Tumorstammzell Hypothese besagt, dass
Tumorstammzellen den eigentlich gefährlichen Anteil eines Tumors ausmachen, da sie
in der Lage sind sich zu reproduzieren und mit Invasivität, Metastasierung und
Chemotherapieresistenz in Verbindung gebracht werden. Vorangegangene
Untersuchungen anderer Gruppen konnten zeigen, dass HNSCC Tumorzellen, welche
den Hyaluronsäure-Rezeptor (CD44) exprimieren verstärkt Stammzelleigenschaften
aufweisen. Aufgrund der Bedeutung dieser Zellpopulation war es ein Ziel der
vorliegenden Arbeit, diesen Zelltyp in HNSCC Tumoren darzustellen und näher zu
untersuchen. Bei den immunhistochemischen Untersuchungen an Formalin-fixierten,
Paraffin-eingebetteten HNSCC Geweben, zeigten sich die Tumorzellen im Bereich der
Tumor-Stroma Grenze, welche der Invasionsfront des Tumors entspricht, verstärkt
CD44 positiv. Diese Tumorstammzellkandidaten waren auch positiv für Aldehyd-
Dehydrogenase 1 (ALDH1) ebenfalls ein Stammzellmarker. Interessanterweise zeigten
sich klare Übereinstimmungen in der Expression von CD44 und ALDH1 zwischen den
Tumorstammzellkandidaten und Basalzellen normaler Mukosa, welche die Nische
normaler Stammzellen repräsentiert. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen
zeigten sich die stroma-nahen HNSCC Zellen auch positiv für das basalzelltypische
Zytokeratin 14 (CK14).
Zymographische Untersuchungen in Verbindung mit Western blot Analysen von
HNSCC Gewebe und normaler Mukosa zeigten, dass Matrix Metalloproteinase 9 (MMPZusammenfassung
-65-
9) für die in HNSCC Tumoren beobachtete hohe Gelatinaseaktivität verantwortlich ist
(p=0,0010). In der immunhistochemischen Untersuchung zeigte sich eine deutliche
Kolokalisation von MMP-9 und CD44. Die mittels Western Blot quantifizierte Expression
beider Marker ergab eine signifikante Korrelation (p=0,0047). Normale Kontroll-Mukosa
hingegen war negativ für aktives MMP-9.
Abschliessend kann gesagt werden, dass Zellen der invasiven Front von HNSCC
Tumoren positiv sind für die basalzelltypischen Stammzellmarker CD44, ALDH1 und
CK14 aber im Gegensatz zur nichtinvasiven Basalzellschicht normaler Mukosa
zusätzlich auch positiv sind für aktives MMP9, welches die gelatinolytische Aktivität von
HNSCC Tumoren vermittelt. Diese Beobachtungen weisen auf ein Modell hin, wobei
sich Zellen der invasiven Front in HNSCC Tumoren von der Basalzellschicht normaler
Mukosa ableiten (basal cell like cell layer, BCLC) und die Tumorstammzell Nische
beherbergen. Weiterführende Untersuchungen sollten daher auf Tumorzellen der BCLC
Schicht fokussieren, da anzunehmen ist, dass Tumorrezidive sowie
Resistenzentwicklungen von diesen Zellen ihren Ausgang nehmen. |
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| DOI: | 10.17192/z2011.0028 |