Komplexität der Transkriptionsregulation durch PPARβ/δ

Der „peroxisome proliferator activated receptor β/δ“ (PPARβ/δ) ist ein Liganden-induzierbarer Transkriptionsfaktor, der neben einer essentiellen Rolle im Lipidmetabolismus und der Energiehomöostase auch Funktionen bei der Regulation der Zelldifferenzierung, Proliferation und Apoptose besitzt. Im ers...

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Main Author: Kaddatz, Kerstin
Contributors: Müller-Brüsselbach, Sabine (Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2010
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Der „peroxisome proliferator activated receptor β/δ“ (PPARβ/δ) ist ein Liganden-induzierbarer Transkriptionsfaktor, der neben einer essentiellen Rolle im Lipidmetabolismus und der Energiehomöostase auch Funktionen bei der Regulation der Zelldifferenzierung, Proliferation und Apoptose besitzt. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit konnten anhand von Expressionsanalysen und ChIP-Sequenzierung drei Klassen von Zielgenen in humanen Myofibroblasten identifiziert werden. Gene der ersten Klasse werden durch PPARβ/δ reprimiert und durch Agonisten schnell und stark aktiviert. Die zweite Klasse von Genen zeigt keine Repression durch PPARβ/δ. Die Induktion erfolgt durch Agonisten deutlich schwächer und langsamer und die Expression wird stark durch Antagonisten reprimiert. Die dritte Klasse enthält Gene, deren Expression direkt mit dem PPARβ/δ-Niveau korreliert, wobei die Regulation liganden-unabhängig ist. Desweiteren erfolgt die Bindung von PPARβ/δ im Gegensatz zur Klasse I und II ohne nachweisbare „PPAR response elements“ (PPREs). Zusammenfassend erlauben diese Daten somit die Definition unterschiedlicher Klassen von PPARβ/δ-Zielgenen, die sich in den Mechanismen ihrer Regulation unterscheiden. PPARβ/δ spielt nicht nur eine Schlüsselrolle in der Regulation metabolischer Signalwege sondern moduliert zudem inflammatorische Prozesse und besitzt eine essentielle Funktion im Tumorstroma, was auf eine funktionelle Interaktion von PPARβ/δ und Zytokin-Signalwegen hinweist. Im zweiten Teil der Arbeit konnte mittels genomweiter Expressionsanalyse gezeigt werden, dass PPARβ/δ- und „transforming growth factor β“ (TGFβ)-Signalwege in humanen Myofibroblasten funktionell miteinander agieren. Eine Anzahl von Genen werden kooperativ durch TGFβ und PPARβ/δ aktiviert. Für das Modellgen „angiopoeitin-like 4“ (ANGPTL4) konnten zwei Enhancer Regionen identifiziert werden, die für die synergistische Aktivierung verantwortlich sind. Ein TGFβ-induzierbarer, stromaufwärts vom Transkriptionsstart (TS) gelegener Enhancer (ca. -8,5 kb relativ zum TS) wird durch einen Mechanismus reguliert, der SMAD3, ETS1, RUNX2 und AP-1 Transkriptionsfaktoren einbezieht, welche mit mehreren benachbarten Bindestellen interagieren. Ein zweiter Enhancer (PPAR-E), der aus drei nebeneinander liegenden PPREs besteht, befindet sich im Intron 3 des ANGPTL4-Gens (ca. +3,5 kb relativ zum TS). Der PPAR-E wird durch alle drei PPAR-Subtypen stark aktiviert, wobei ein neuartiges PPRE Motiv eine zentrale Rolle einnimmt. Obwohl der PPAR-E nicht durch TGFβ reguliert wird, interagiert diese Region mit SMAD3, ETS1, RUNX2 und AP-1 in vivo, was eine mögliche mechanistische Erklärung für den beobachteten Synergismus liefert.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2010.0567