Synthesis and Analytics of Rigidified Peptide Architectures: Neuropeptide Y Dipeptide Scan, Ring-Chain-Equilibria of Iminopeptides, Thiazole Amino Acids for Thiopeptide Antibiotics

Die Architekturen (dreidimensionalen Strukturen) von Peptiden bestimmen deren jeweiligen biologischen Funktionen. Die korrekte Ausrichtung von Funktionalitäten durch Einschränkung der Flexibilität ist deshalb ein Schlüsselprozess sowohl in der Evolution als auch in der Medizinischen Chemie, um Bindungsaffinität und -selektivität zu erhöhen. Die Rigidifizierung einer Peptidkette kann lokale Effekte haben (Einbau der Aminosäure Prolin) oder global wirken (Makrocyclisierung). Weiterhin hat die Kombination dieser beiden Strategien komplexe Antibiotika mit hoch optimierten Wirkmechanismen hervorgebracht. Diese Arbeit behandelt diese drei Prinzipien in drei Themen und zu unterschiedlichen Zwecken. Das erste Kapitel präsentiert ein neuartiges Scanning-Verfahren, welches lokale synthetische Rigidifizierungen zur Analyse von Struktur und Rezeptorbindungsmustern des Neuropeptid Y ausnutzt. Im zweiten Kapitel wird der fundamentale Prozess der Makrocyclisierung behandelt. Im Falle von Iminopeptiden gelingt es, Ring-Kette-Gleichgewichte herzustellen und zu kontrollieren, was die Identifikation von strukturellen Determinanten erlaubt, welche die Neigung einer Peptidkette zum Ringschluss beeinflussen. Schließlich wird im dritten Kapitel eine auf Zuckern basierende Synthesestrategie beschrieben, welche zu hoch funktionalisierten Thiazol-Dipeptiden führt. Diese Methode erlaubt die Synthese von Kernmotiven komplexer Thiopeptid-Antibiotika sowie von Diastereomeren und Homologen dieser Verbindungen.