Molecular characterization of TGF-β mediated cancer cell proliferation

TGF-β inhibits epithelial cell growth through Smad-dependent induction of a cell cycle arrest at G1. During tumor progression, however, many tumor cells escape from TGF-β growth suppression due to either functional or genetic disruption of the Smad signaling pathway. In late tumor stages, TGF-β s...

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Main Author: Singh, Garima
Contributors: Ellenrieder, Volker (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2010
Innere Medizin
Subjects:
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Table of Contents: In normalen epithelialen Zellen und in frühen Tumorstadien bewirkt TGF-β eine starke Tumorsuppression, die v.a. auf der Smad vermittelten Induktion eines Zellzyklus-Arrests beruht. Während der Tumorprogression verlieren jedoch sehr viele Tumorzellen ihre Fähigkeit auf einen TGF-β Stimulus mit einer Wachstumshemmung zu antworten. Dies kann sowohl in genetischen Alterationen der TGF-β/Smad Signalkaskade, als auch in funktionellen oder epigenetischen Veränderungen dieses Signalweges oder wichtiger Interaktionspartner begründet sein. In späten Tumorstadien stimuliert TGF-β dann sogar das Wachstum epithelialer Zellen, obgleich die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen nur unzureichend verstanden sind. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung konnten wir zeigen, dass TGF-β das Wachstum von Pankreaskarzinomzellen durch Induktion einer gesteigerten Zellzyklus-Progression stimuliert, was mit einer Zunahme der Expression von D-Typ Zyklinen und ihrer Aktivatoren einhergeht. Von zentraler Bedeutung ist hierbei die Promotoraktivierung und Induktion des mitogenen Transkriptionsfaktors c-Myc. Wir konnten zeigen, dass die Induktion von c-Myc nicht nur essentiell für die konsekutive Zellzyklus-Progression ist, sondern auch von einer vorangehenden Induktion der NFAT Transkriptionsfaktoren abhängt. TGF-β induziert Smadunabhängig die Expression und nukleäre Akkumulation von NFATc1 und NFATc2, welche anschlieβend am TIE-Element des proximalen c-Myc Promotors binden. Das TIE Element wurde in früheren Studien als „TGF-β-inhibitory element“ beschrieben und ist für die TGF-β vermittelte Repression des c-Myc Promotors und der Vermittlung einer Wachstumshemmung in epithelialen Zellen wichtig. In Pankreaskarzinomzellen führt die Bindung von NFAT am TIE Element des c-Myc Promotors zur Verdrängung DNA-bindender Smad3-Repressorkomplexe und anschlieβenden Induktion der c-Myc Transkription, G1-Progression und Proliferation. Dieser neue Mechanismus der TGF-β-Wachstumsregulation ist von zentraler Bedeutung für das phänotypische Verhalten von Pankreaskarzinomzellen und streng abhängig von der sequentiellen Induktion der pro-proliferativen Transkriptionsfaktoren NFAT und c-Myc. Diese Arbeit verdeutlicht auch die Rolle Smad-unabhängiger transkriptionell regulatierter Mechanismen im Pankreaskarzinom und untermauert eine wichtige Funktion der NFAT Transkriptionsfaktoren in der Karzinogenese epithelialer Tumoren. Letztlich liefert unsere Untersuchung erste Hinweise auf ein therapeutisches Potenzial der gezielten NFAT Hemmung in der Behandlung des Pankreaskarzinoms.