Analysis and Modelling of Multimodal Interactions in Renal Autoregulation

Die Nieren sind wesentlich an der Regulierung des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts beteiligt, und haben damit auch eine wichtige Funktion für die Langzeit-Regulation des Blutdrucks, mit zusätzlicher Kontrolle durch das Renin-Angiotensin-System. Störungen der Nierenfunktion können zu Hypertonie führen, einer häufigen Krankheit in modernen Gesellschaften. Die Nieren selbst sorgen für eine optimale Funktion, indem sie sich vor Kurzzeit-Schwankungen des Blutdruckes schützen. Auf der Ebene des Nephrons, der kleinsten Funktionseinheit der Niere, werden Nierendruck und Strömung durch zwei Mechanismen kontrolliert: durch das tubuloglomeruläre Feedback, das den einströmenden Blutfluss in Abhängigkeit von der NaCl-Konzentration in der tubulären Flüssigkeit nahe des Endpunktes der Henle-Schleife (macula densa) regelt, und durch einen myogenen Mechanismus, bei dem die afferente Arteriole ihren Durchmesser dem transmuralen Druck anpasst. Es ist experimentell bewiesen, dass beide Rückkopplungs-Mechanismen zu Oszillationen führen. In der vorliegenden Studie werden durch die Analyse experimenteller Daten des tubulären Druck und des Blutflusses in den Arteriolen in Verbindung mit Computer- Modellen der Autoregulation folgende Fragen bearbeitet: (i) Können Wechselbeziehungen zwischen diesen beiden Mechanismen der renalen Selbstregulierung erkannt und charakterisiert werden? (ii) Führt die Wechselwirkung zwischen benachbarten Nephronen zu synchronisiertem Verhalten? (iii) Lassen sich im Vergleich normo- und hypertensiver Ratten Unterschiede der Autoregulation oder Synchronisation erkennen? Die Analyse der experimentellen Zeitreihen ergab, dass die myogenen Oszillationen sowohl einer Amplituden als auch Frequenzmodulation unterliegen, was auf einen modulierenden Einfluss des tubulo-glomulären Rückkopplungskreises hindeutet. Es zeigte sich, dass die Wechselwirkung zwischen den beiden Oszillatoren der renalen Autoregulierung bei spontan hypertensiven Ratten signifikant stärker als bei normotensiven Ratten ausgeprägt ist. Der Synchronisationsgrad benachbarter Nephronen wurde durch Bestimmung von Frequenz und Phasenentrainment erfasst. Eine statistische Analyse zeigte, dass die Synchronisation zwischen den renalen Autoregulierungs-Mechanismen in hyptertensiven Ratten reduziert ist. Mit mehr als 80%er Wahrscheinlichkeit zeigten normotensive Ratten eine vollständige Synchronisation benachbarter Nephronen, was bedeutet, dass beide Prozesse der Autoregulierung synchron verlaufen. Bei hypertensiven Ratten war die Wahrscheinlichkeit vollständiger Synchronisation war auf die Hälfte reduziert (40%). Dahingegen fand sich eine doppelt so große Wahrscheinlichkeit für partielle Synchronisation - einem Zustand, bei dem nur einer der beiden Rückkopplungskreise, entweder der tubuloglomeruläre oder der myogene, synchronisiert ist. Außerdem dauern bei spontan hypertensiven Ratten die Phasen der Synchronisation nur ein drittel oder halb so lange wie bei normotensiven Ratten. Diese experimentellen Befunde konnten in Computer-Simulationen reproduziert werden, wobei Oberflächen-Nephronen über eine hämodynamische und eine vaskulär vermittelte Kopplung verknüpft sind. Sowohl Experiment als auch Modell lassen vermuten, dass der Mangel an Synchronisation für die Entstehung irregulärer Dynamik in den Tubuli von Ratten mit experimenteller Hypertonie verantwortlich sein kann. Dieses Computer-Modell wurde durch die Einbeziehung tiefliegender Nephronen erweitert, an denen entsprechende experimentelle Messungen bislang nicht möglich sind. Unter Berücksichtigung der aktuell verfügbaren anatomischen und physiologischen Informationen, zeigen die Computer Simulationen zunehmende Unregelmäßigkeiten im Zusammenspiel der Nephronen wenn der arterielle Druck zunimmt oder die Wechselwirkung zwischen den Nephronen größer wird. Allerdings lassen sich bei physiologischen Parameterwerten die tiefliegenden Nephronen nicht mit den Oberflächen-Nephronen synchronisieren, obwohl beide über ihre Blutverssorgung gekoppelt sind.