A mathematical model of sleep-wake cycles: the role of hypocretin/orexin in homeostatic regulation and thalamic synchronization

Schlaf ist von vitaler Bedeutung für unsere Gesundheit und unser Wohlbefinden. Trotzdem sind fundamentale Fragen hierzu nach wie vor ungeklärt, z.B. “warum schlafen wir?” oder “welches sind die Mechanismen der Schlaf-Regulation?”. Ein besseres Verständnis der Schlafregulation könnte neue Perspektiven eröffnen, sowohl für die neurophysiologische Grundlagenforschung als auch für die Behandlung von Schlafstörungen. Ein allgemein anerkanntes Konzept der Schlafregulation wurde 1982 von Alexander Borbely vorgeschlagen. Danach ergeben sich Schlaf-Wach-Zyklen aus der Wechselwirkung zwischen einem zirkadianen und einem homöostatischen Prozess. Der zirkadiane Prozess wird einer “genetischen Uhr” in den Neuronen im Nucl. Sprachiasmaticus des Hypothalamus zugeschrieben, während die Mechanismen des homöostatischen Prozesses noch ungeklärt sind. Mit dieser Arbeit wird ein neues Konzept einer durch Hypocretin (Orexin) vermittelten Schlaf-Homöostase vorgestellt. Das Neuropeptid Hypocretin ist ein synaptischer Ko-Transmitter von Neuronen im lateralen Hypothalamus und ist von besonderer Bedeutung für die Aufrechterhaltung des Wachzustands. Unterfunktion des Hypocretin Systems führt zur Schlafkrankheit Narkolepsie, welche durch Störungen der Schlaf-Wach-Zyklen mit plötzlichen Schlafattacken am Tag und Unterbrechungen des Nacht-Schlafs gekennzeichnet ist. Anderseits wird durch Hypocretin Injektion die Wachheit und die Leistungsfähigkeit nach Schlafentzug erhöht. Die wichtigsten Annahmen der hier vorgelegten Studie sind folgende: 1) Das Neuropeptid Hypocretin ein entscheidender Faktor der homoostatischen Schlafregulation. 2) Die kontinuierliche Impuls-Aktivität der Hypocretin Neurone im Wachzustand wird durch reziproke erregende Verbindungen mit anderen Neuronen, einschließlich lokaler glutamatergen Interneuronen, aufrechterhalten; 3) Im Verlauf anhaltender Impulsaktivität wird die synaptische Hypocretin-Wirkung vermindert bis die Aktivität im erregenden Rückkopplungskreis unterbrochen wird. 4) In der dadurch eingeleiteten, weitgehend aktivitätsfreien (Schlaf-) Phase kann sich die synaptische Effizienz wieder aufbauen, wodurch die Wiedereinstellung kontinuierlicher Aktivität (Wachzustand) durch einen erregenden Reiz, z.B. aus den circadianen Schrittmacherneuronen, zunehmend erleichtert wird. Dieses Konzept wurde in ein mathematisches Schlaf-Modell übertragen, das auf einem physiologisch fundierten, wenn auch vereinfachten Hodgkin-Huxley Ansatz aufbaut. Ein Hypocretin Neuron ist mit einem lokalen Interneuron über glutamaterge Synapsen in einer exzitatotorischen reziproken Rückkopplungsschleife verbunden. Es innerviert gleichfalls zwei gap junction gekoppelte thalamische Neurone und nutzt als zusätzlichen Ko-Transmitter das Neuropeptid Hypocretin. Dessen synaptische Effektivitt verringert sich mit jedem Aktionspotential und der damit verbundenen Transmitter-Ausschüttung. Diese Effekte werden von einem langsamen Erholungsprozess überlagert. Die im aktiven Wachzustand abnehmende synaptische Stärke führt zu einem zunehmenden Schlafdruck, der durch den Aufbauprozess in der aktivitätsfreien Schlafphase wieder verringert wird. Die Computer-Simulationen können die wesentlichen Komponenten homöostatischen Veränderungen während der Schlaf- und Wachphase nachbilden, einschließlich der Wirkung äußerer Weckreize, eines Zwischenschlafs oder Schlafentzugs. Unter dem Einfluss zirkadianer Effekte kann das Computer-Modell auch die typischen Veränderungen der Impulsaktivität in hypothalamischen und thalamischen Neuronen im Verlauf von Schlaf-Wach-Zyklen wieder geben. Diese Simulationsergebnisse stützen das hier vorgelegte Konzept, wonach synaptische Veränderungen im Hypocretin System eine wichtige Komponente homöostatischer Schlaf-Wach-Regulation darstellen, auch wenn nicht auszuschließen ist, dass zusätzliche Mechanismen berücksichtigt werden müssen.