Sequential behaviour in the Rat: Design and applications of a Serial Reaction Time Task

Experimentelle Modelle des sequenziellen Verhaltens basieren un- ter anderem auf dopaminerge Mechanismen und Basalganglien- Netzwerke, die auch bei Parkinson Patienten besonders relevant sind. Sequenzielles Verhalten konnte im Menschen und nicht- menschlichen Primaten anhand eines standardisierten Tests, be- kannt als “Serial Reaction Time Task” (SRTT; Serielle Reaktionszeit- aufgabe), weitgehend studiert werden. Um die grundlegenden Ge- hirnmechanismen dieser Art des Lernens zu untersuchen, wäre ein Modell eines solchen standardisierten Tests für Nagetiere sehr hilf- reich. Das Ziel der drei in dieser Arbeit vorgestellten Studien war, das sequenzielle Verhalten mit einer dem menschlichen Test vergleichba- ren Prozedur in der unbehandelten Ratte zu charakterisieren. Das Ziel der ersten Studie war die Implementierung eines Ratten- modells des standardisierten SRTT. In dem hier entwickelten Test müssen die Ratten zeitnah mit der Nase in das beleuchtete Loch (visueller Stimulus, eines von vier Löchern) stoßen (poke, motori- sche Antwort), um eine Futterbelohnung nach einer festen Anzahl an korrekten pokes zu bekommen (fixed ratio (FR) reinforcement sched- ule, Verstärkerplan mit fester Rate). Der Lichtstimulus wurde entspre- chend einer sequenziellen oder zufälligen Reihenfolge präsentiert. Aus der Leistungsdifferenz unter beiden Bedingungen konnte auf se- quenzielles Lernen geschlossen werden. Die Ratten zeigten signifi- kant bessere Ergebnisse in der sequenziellen Bedingung bezüglich der Geschwindigkeit, der Genauigkeit und der Anzahl der Belohnun- gen. Der Test wurde im Verlauf der drei Studien verbessert, um si- cherzustellen, dass die verbesserte sequenzielle Leistung auf das Lernen der reinen sequenziellen Reihenfolge Information zurückge- führt werden konnte. Die Ratten wurden schließlich mit einer wieder- holten zwölfreihigen Lichtortsequenz zusammen mit einem FR13 ge- testet. Die Länge der FR13 Serien war absichtlich länger als die wie- derholte Sequenz, um die Lichtort in der Sequenz von den Positionen in der Serie zu trennen. Die Sequenzstruktur wurde unter sorgfältiger Beachtung statistischer Regeln (z.B. Lichtort Häufigkeiten, Lichtort- übergänge Häufigkeiten) erstellt. Diese Maßnahmen führten zu einer n der zweiten Studie wurde dieser Test benutzt, um sowohl die ge- nerelle Rolle von Dopamin bezüglich dieser Aufgabe, als auch die spezifische Rolle bezüglich der sequenziellen Leistung gut trainierter Ratten zu untersuchen. Da der Test mit Dopamindefizienter Ratten durchgeführt werden sollte, wurden zunächst die Effekte der Blocka- de der dopaminergen Transmission studiert. D1 bzw. D2 selektive Dopaminrezeptor-Antagonisten wurden benutzt und systemisch inji- ziert. Beide Antagonisten erzeugten drastische Unterbrechungen des konditionierten Verhaltens, verminderten die Antwortrate und erhöh- ten die Anzahl der Auslassungen. Nur der D1 Antagonist erhöhte in geringem Maße die Genauigkeit. Diese Effekte waren unhabhängig von den Bedingungen und Dosis-abhängig. Der D1 Antagonist erhöh- te besonders die Anfangs-Reaktionszeiten, wohingegen der D2 Ant- agonist die kompletten Reaktionszeit-Muster stark störte. Unter Ein- fluss des D1 Antagonisten wurden die Reaktionszeiten in der sequen- ziellen Bedingung im Vergleich mit der zufälligen Bedingung nicht verbessert. Dies würde einen möglichen spezifischen Effekt des D1 Rezeptors auf die sequenzielle Leistung nachweisen. Die Ergebnisse unter Einsatz des D2 Antagonisten erschienen eher nicht beweiskräf- tig. Die dritte Studie sollte zeigen, in wie weit in gut trainierten Ratten se- quenzielles Verhalten zu einer Gewohnheit geworden ist. Dazu wurde den Ratten in der Trainingsphase ein stabiles sequenzielles Verhal- ten antrainiert, um sie in der Testphase mit einzelnen zufällig hin- zugefügten Sequenz-Verletzungen zu konfrontieren. Die detaillierte Analyse der Leistung lieferte Hinweise, dass die Ratten mit einer gewissen Gewohnheit arbeiteten, aber dass auch die Aufmerksam- keit eine Rolle spielte. Als die Störungen auftraten, benötigten die Ratten mehr Zeit für eine richtige Antwort oder sie wählten in kürze- rer Zeit das Loch, in dem das Licht entsprechend der sequenziellen Reihenfolge erscheinen sollte (“erwarteter” Lichtort). Diese schnelle- re Antwort wurde jedoch auf Grund der Sequenzverletzung ungültig. Die Wiederholung dieses Tests in einer größeren Gruppe von Ratten bestätigte die Reliabilität dieser Ergebnisse. In diesem wiederholten Experiment wurden die Konditionierungsboxen und die Details der Aufgabe (nicht aber der Sequenz) modifiziert, um die motorischen Anforderungen zu minimieren. Dadurch wurde eine Anwendung in Dopamindefizienten Ratten ermöglicht. Das hier beschriebene Ratten-SRTT mit Futter-Verstärkung zeigte ei- ne hohe Augenschein-Validität mit dem im Menschen standadisier- ten SRTT. Es ermöglicht eine effiziente biopsychologische Charak- terisierung der sequenziellen Leistung in unbehandelten Ratten. Die beobachtete sequenzielle Leistung der Ratten ähnelte der des Men- schen in mehreren Aspekten. Die mit Futterverstärkung modifizierte SRTT dürfte sehr hilfreich sein, um das sequenzielle Verhalten in Do- pamindefizienten Ratten als Modell für Morbus Parkinson zu studie- ren.