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Zusammenfassung:
Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region (HNSCC) sind mit über 600.000 Neuerkrankungen pro Jahr die sechsthäufigste Tumorerkrankung weltweit. Sie lassen sich ätiologisch in eine primär noxen-bedingte (HPV-negative) Gruppe und eine mit Hoch-Risiko-Typen des Humanen Papilloma-Virus assoziierte (HPV-positive) Gruppe differenzieren. In fortgeschrittenen Stadien werden HNSCC mit einer Radiochemotherapie mit hochenergetischen Photonen behandelt. In Studien hat sich gezeigt, dass HPV-positive HNSCC wesentlich sensibler auf die Therapie reagieren, was biologisch unter anderem auf einen Defekt in der DNA-Reparatur zurückzuführen ist. Dies führt dazu, dass der positive p16-Status, der als Surrogatmarker für die HPV- Infektion fungiert, ebenfalls ein prognostischer Marker ist. Dieser geht mit einer höheren 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (>80%) einher, während die 5-Jahres- Gesamtüberlebensrate von Patienten mit fortgeschrittenen HPV-negativen HNSCC mit ca. 50% abgeschätzt werden kann. Dies zeigt, dass eine Eskalation der biologischen Therapiewirkung von Nöten ist, um das Überleben von Patienten mit HNSCC zu verbessern. Diese ist aber nur schwer erreichbar, da die Therapie bereits jetzt schwere Nebenwirkungen wie Entzündungen der Mundschleimhaut, Mundtrockenheit und Dysphagie hervorruft. Nicht selten machen diese Nebenwirkungen eine künstliche Ernährung nötig oder führen sogar zum Abbruch der Therapie. Eine vielversprechende zukünftige Alternative stellt die hoch-konformale Bestrahlung mit 12C-Ionen dar, da diese sowohl eine effektive Normalgewebsschonung ermöglicht als auch eine erhöhte biologische Wirkung auf den Tumor aufweist. Um die Etablierung von 12C-Ionenbestrahlung an Patienten mit HNSCC zu ermöglichen, ist eine Charakterisierung der biologischen Wirkung dieser Bestrahlungsmodalität auf HNSCC-Zellen von Nöten. Ziel dieser Arbeit war es, diese Erkenntnisse anhand von fünf HPV-negativen und fünf HPV-positiven HNSCC-Zelllinien zu erarbeiten. Dabei wurden folgende Resultate erzielt: • Die erhöhte Sensibilität HPV-positiver HNSCC-Zellen gegenüber Photonenstrahlung konnte durch diese Arbeit bestätigt werden. • Die Bestrahlung mit 12C-Ionen führt sowohl bei HPV-positiven als auch bei HPV- negativen HNSCC-Zellen zu einer deutlich höheren Strahlensensibilität. • Für HPV-positive Zellen zeigt sich eine geringere relative biologische Wirkung der 12C-Ionenbestrahlung als für HPV-negative HNSCC-Zellen. • Der Unterschied in der relativen biologischen Wirkung führt zu einer Angleichung des zellulären Überlebens HPV-positiver und HPV-negativer HNSCC-Zellen nach 12C-Ionenbestrahlung. • Während sich nach Photonenbestrahlung deutlich mehr residuelle DNA- Doppelstrangbrüche in HPV-positiven Zellen als in HPV-negativen Zellen zeigen, ist nach der Bestrahlung mit 12C-Ionen kein signifikanter Unterschied in der Anzahl residueller Doppelstrangbrüche mehr nachweisbar. • Die Assoziation der Ergebnisse für das zelluläre Überleben mit der Anzahl residueller DNA-Doppelstrangbrüche zeigt, dass, in Analogie zu den Ergebnissen nach Photonenbestrahlung, auch nach der Bestrahlung mit 12C- Ionen die Doppelstrangbruch-Reparatureffizienz das zelluläre Überleben wesentlich bestimmt. In dieser Arbeit wurde erstmalig gezeigt, dass bei einer Bestrahlung mit 12C-Ionen kein signifikanter Unterschied im zellulären Überleben HPV-positiver und HPV-negativer HNSCC nachweisbar ist. Dies steht in erheblichem Kontrast zu den Ergebnissen, die nach der Bestrahlung mit hochenergetischen Photonen gefunden werden können. Dieser markante Unterschied ist bei der Planung zukünftiger Studien zum Einsatz von 12C-Ionenbestrahlung zur Behandlung von HNSCC unbedingt zu berücksichtigen. Teilergebnisse der vorliegenden Arbeit wurden veröffentlicht: Lerch, S., Berthold, S., Ziemann, F., Dreffke, K., Subtil, F.S.B., Senger, Y., Jensen, A., Engenhart-Cabillic, R., Dikomey, E., Wittig, A., Eberle, F., Schötz, U., 2020. HPV-positive HNSCC cell lines show strongly enhanced radiosensitivity after photon but not after carbon ion irradiation. Radiother. Oncol. 151, 134–140.

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