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Titel:Tartrat-resistente saure Phophatase (TRAP) Isoform 5b: ein neuer Serummarker der Knochenresorption bei Hämodialyse-Patienten
Autor:Bandorski, Martina
Weitere Beteiligte: Wahl, H.G. (PD Dr. Dr.)
Veröffentlicht:2015
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2015/0589
DOI: https://doi.org/10.17192/z2015.0589
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2015-05891
DDC: Allgemeines, Wissenschaft
Titel(trans.):Tartrat-resistant phosphtase(TRAP) isoform 5b: a new marker of bone resorption in patients with renal end stage disease
Publikationsdatum:2015-11-30
Lizenz:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
bone TRAP 5b, bone resorption, TRAP, Tartrat-resistente saure Phosphatase 5b, Knochenstoffwechsel, TRAP 5b, Renal end stage disease, Niereninsuffizienz

Zusammenfassung:
Die chronische, dialysepflichtige Niereninsuffizienz ist in den westlichen Industrie-ländern mitbedingt durch die ansteigende Zahl von Diabetikern eine zahlenmäßig zunehmende Erkrankung. In Deutschland liegt die Inzidenz der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz bei 0,7/1000 Personen in der Bevölkerung und die Prävalenz bei 0,18/1000 Personen. Auch in den USA zeigt sich eine Zunahme der Patienten mit ter-minaler Niereninsuffizienz. Durch die steigende Anzahl der Patienten mit (dialyse-pflichtiger) Niereninsuffizienz steigt auch die Prävalenz der renalen Osteopathie, die bereits in frühen Stadien der Niereninsuffizienz bei einer Abnahme der glomerulären Filtratationsrate (GFR) auf 50 ml/min beginnt. Aufgrund der zunehmenden Häufigkeit werden metabolische Knochenerkrankungen im Jahre 2030 weltweit an 7. Stelle der chronischen Krankheiten stehen und werden daher von der WHO als „major health problem“ eingestuft. Zur Diagnostik der renalen Osteopathie stehen als diagnostische Verfahren die Anamnese, radiologische Untersuchungsverfahren und die invasive Diagnostik mittels Knochenbiopsie zur Verfügung. Allen genannten Untersuchungs-verfahren ist gemeinsam, dass sie nicht zur Erkennung von frühen Stadien der renalen Osteopathie geeignet sind. Die Lücke in diesem diagnostischen Dilemma schließen Laboruntersuchungen, die bei Beachtung von Einflüssen und richtiger Interpretation der Messwerte bereits vor auftreten morphologischer Veränderungen Pathologien des Knochenstoffwechsels anzeigen können. Ein stabiler und wenigen Einflüssen unter-legener Parameter in der Diagnostik der renalen Osteopathie ist die Tartratresistente saure Phophatase in ihrer Unterform 5b (im Folgenden als TRAP 5b bezeichnet). Diese Unterform wird von den Osteoklasten als aktives Enzym ins Blut abgegeben. In der vorliegenden Studie wurde bei initial 161 Patienten die Aktivität der TRAP 5b im Serum bestimmt. Der dabei verwendete Immunoassay (Firma Medac, Hamburg) detektiert ausschließlich Moleküle der aktiven TRAP 5b. Nicht erfasst werden die von aktivierten Makrophagen sezernierte inaktive Form des Enzyms und die Unterform 5a, welche bisher in Gaucherzellen der Milz nachgewiesen wurde. Damit ist die TRAP 5b ein spezifischer Marker für den Grad der Knochenresorption zum Zeitpunkt der Probenentnahme. Weiterhin wurden bei den Patienten die alkalische Phosphatase (AP) und das intakte Parathormon (iPTH) als Marker des Knochenstoffwechsels bestimmt. Zwischen den erhobenen Parametern und klinischen Daten, wie dem Alter der Patienten und der Dialysedauer wurden Korrelationen berechnet. Nach 6 Monaten erfolgte eine zweite Erhebung der Parameter, wobei aufgrund verschiedener Ursachen (Nierentransplantation, Tod, stationäre Behandlung, Wechsel des Dialysezentrums, verschiedene) 126 Patienten erneut untersucht werden konnten. Zwischen den initial erhobenen Parametern zeigten sich mit Werten von 0,406 (p<0,01) zwischen der AP und der TRAP 5b und 0,535 (p<0,01) zwischen iPTH und TRAP 5b gute hochsignifikante Korrelationen. Zwischen der Dialysedauer in Jahren bzw. dem Alter der Patienten und der TRAP 5b fand sich eine niedrigere Korrelation (0,264; p<0,01) bzw. ein gegenläufiger Zusammenhang mit einer hochsignifikanten Korrelation von –0,273 (p<0,01). Bei den 126 Patienten, die initial und nach 6 Monaten untersucht wurden, zeigten sich ähnliche Werte für die Korrelationen; Dialysedauer vs. TRAP 5b 0,298 (p<0,01) und Alter vs. TRAP 5b –0,254 (p<0,01). Nach 6 Monaten zeigten sich zwischen den erhobenen Parametern niedrigere Korrelationen als bei der ersten Untersuchung. Innerhalb der 6 Monate zwischen den beiden Untersuchungsterminen kam es zu einer signifikanten Abnahme (p<0,05) der TRAP 5b von 5,783,38 U/l auf 5,192,89 U/l. In der Gruppe der 126 Patienten zeigten sich zwei Untergruppen, in denen sich eine Ab- bzw. Zunahme der TRAP 5b um mehr als 50% des Ausgangswertes fand. Die Patienten der Gruppe mit Abnahme der Serumkonzentration der TRAP 5b haben mit 4,83,3 g/d vs. 0,6 1,0 g/d Al(OH)3 eine signifikant höhere Dosis an Phosphatbinder eingenommen, wobei sich bezüglich der eingenommenen Dosis an Calcitriol/Alphacalcitriol (0,160,54 g/Woche vs. 0,451,14 g/Woche) kein statistisch (p>0,05) signifikanter Unterschied findet. Beide Gruppen zeigen eine wenig ausgeprägte Änderung des iPTH-Spiegels in dieser Zeit. Weiterhin wurde in der Studie die Stabilität der TRAP 5b im Serum untersucht. Dabei zeigte sich, dass die TRAP 5b bei einer Lagerung bei –200C eine gute intraindividuelle Stabilität mit einer maximalen Abweichung von 5% hat und die Aktivität nicht durch die Länge des Dialyseintervalls beeinflusst wird Insgesamt konnte gezeigt werden, dass die Aktivität der TRAP 5b im Serum bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Gesunden erhöht ist, wobei sich zwischen Frauen und Männern keine signifikanten Unterschiede fanden. Unter einer Therapie mit antiresorptiven Medikamenten scheint die TRAP 5b im Vergleich zu anderen Parametern des Knochenstoffwechsels früher bzw. empfindlicher zu reagieren. Die Bestimmung der TRAP 5b erlaubt ein nicht invasives Monitoring der renalen Osteopathie u.a. bei Dialysepatienten.

Summary:
The number of patients with renal end-stage disease is increasing in western countries, due to the increasing numbers of diabetics. In Germany, the incidence of patients with renal end-stage disease is 0.7/1000 persons, while the prevalence is 0.18/1000 persons. The numbers of patients with end-stage renal disease is also increasing elsewhere, such as in the United States of America. The increasing numbers of patients with renal end-stage disease has resulted in a concomitant increase in the prevalence of renal osteopathy, which starts in the early stages of renal failure, indicated by a low creatinine clearance of 50 ml/min. Metabolic bone diseases are predicted to be the seventh commonest chronic disease in the year 2030, and are thus classed as “major health problem” by the World Health Organisation. The diagnosis of renal osteopathy includes anamnesis, X-ray, and invasive procedures such as a bone biopsy. However, the early stages of renal osteopathy cannot always be detected. Laboratory investigations close this diagnostic gap. Correct interpretation of diagnostic parameters, including clinical chemistry, permit diagnosis of renal osteopathy prior to the emergence of morphological characteristics. A stable parameter for diagnosis of renal osteopathy is the 5b isoform of tartrate resistant acid phosphatase (TRAP). The TRAP 5b is secreted by osteoclasts as active enzyme into the blood circulation. Ae recent study analysed the activity of TRAP 5b in the serum of 161 patients. The immunoassay employed (from Medac, Hamburg) detects exclusively active enzymes. Secreted inactive molecules (such as those activated macrophages) and the TRAP 5a isoform (from Gaucher’s cells) are not detected by this immunoassay. The TRAP 5b is a specific marker of the grade of bone resorption at the time-point of determination of TRAP 5b concentration in serum. Other markers of bone resorption determined in the present study were alkaline phosphatase (AP) and intact parathyroid hormone (iPTH). Correlations between the values and clinical data including the age of patients and the duration of hemodialysis were performed. All parameters were evaluated again after six months. For a variety of reasons (transplantation, death, stationary treatment, change of center for dialysis, others) only 126 patients were included in the second analysis. Correlations with high statistical significance between the initial levels determined for AP and TRAP 5b were 0.406 (p<0.01) and between iPTH levels and TRAP 5b 0levels, .535 (p<0.01). Low correlations were found between the time of hemodialysis and TRAP 5b levels (0.264; p<0.01) and between the age of patients and TRAP 5b, where a reversed correlation of -0.273 (p<0.01) was noted. Correlations in 126 patients, investigated initially and after six months, between time of dialysis and TRAP 5b levels (0.298; p<0.01) and between the age of patients and TRAP 5b levels (-0.254; p<0.01) were similar to the values of the 161 patients investigated initially. Overall the correlations after six months were lower. During the six months, the concentration of TRAP 5b decreased from 5.78± 3.3 U/l to 5.19±2.89 U/l. The patients with decreased TRAP 5b levels exhibited a significant higher intake of phosphate binder Al(OH)3 (4.8 ±3.3 g/d versus 0.6 ±1.0 g/d) whereas the intake of calcitriol/-calcitriol was not different (0.160.54 g/week versus 0.451.14 g/week). The value of iPTH did change significantly during this time in both groups. The stability of TRAP 5b in serum was analysed in the present study as well. The results revealed high stability of TRAP 5b, with high intra-individual stability, and a variance of maximally 5% during storage of the samples at -20 C. The activity of TRAP 5 b was not influenced by the length of the time between the dialysis. The recent study revealed that TRAP 5b levels are elevated in the serum of patients with renal end-stage disease in contrast to healthy individuals, without significant differences between women and men. Under a treatment with antiresorptive drugs, the values of TRAP 5b are more sensitive than other parameters of bone resorption. Estimation of serum levels of TRAP 5b enables a non-invasive means of monitoring of renal osteopathy.


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