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Titel:Kupfer- und Rhodium-katalysierte asymmetrische Additionen an Cycloalkenone und analoge N-Sulfonyl-Imine
Autor:Westmeier, Johannes
Weitere Beteiligte: Zezschwitz, Paultheo von (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2015
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2015/0213
DOI: https://doi.org/10.17192/z2015.0213
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2015-02135
DDC:540 Chemie
Titel(trans.):Copper- and Rhodium-catalyzed asymmetric additions to cycloalkenones and derived N-sulfonyl-imines
Publikationsdatum:2015-03-24
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Katalyse, Rhodium, Kupfer, Addition, Enantiomere, 1,2-Addition, enone, Imine, 1,4-Addition, rhodium, 1,4-addition, Chemie, Enone, imine, copper

Zusammenfassung:
Die Rh/Binap-katalysierte 1,4-Addition von Alkenylzirkonocenen an Cycloalkenonene ermöglicht eine asymmetrische Reaktionsführung. In der eigenen Arbeit wurde diese Reaktion anhand der Addition von Hex-1E-enylzirkonocen (47) an Cyclopentenon (46) zunächst optimiert. Im optimalen Temperaturbereich von 30 bis 40 °C wurde das Additionsprodukt 71 in nahezu quantitativer Ausbeute mit 90% ee gebildet. Die Methode wurde anschließend weiterentwickelt, um das Abfangen des primär gebildeten Zr-Enolats als Trimethylsilylenolether zu ermöglichen. Anhand einer detaillierten Untersuchung des gebildeten Zr-Enolats sowie der synthetisch relevanten Zwischenstufen und Nebenprodukte mittels 1H NMR-Experimenten konnte gezeigt werden, dass das monomere Zr-Enolat 73 im Gleichgewicht mit dem Bisenolat 85 vorliegt. Durch Zusatz von MeLi konnten die Zr-Enolate in das Li-Enolat 74 überführt werden, das mit Me3SiCl in 45 transformiert werden konnte. Das dabei stöchiometrisch gebildete Nebenprodukt wurde als Cp2Zr(SiMe3)2 identifiziert und konnte chemoselektiv oxidativ abgebaut werden, so dass 45 auch ohne chromatographische Aufreinigung in 91% Ausbeute erhalten wurde. Mit der entwickelten Methode konnte auch ein Acetal-funktionalisiertes Alkenylzirkonocen an Cyclopentenon (46) und Cyclohexenon (7) in guten Ausbeuten von 75-81% mit sehr guten 95-96% ee addiert und jeweils als Trimethylsilylenolether isoliert werden. Die entwickelte Methode bildete die Basis für die asymmetrische Totalsynthese des Naturstoffs (R)-Sarkomycin (42), die auf der in der eigenen Diplomarbeit begonnenen racemischen Totalsynthese basierte. Aus dem Präkursor 113 konnte in Gegenwart des sauren Ionentauscherharzes Lewatit K2611 in einem Mikrowellen-Reaktor 42 unter optimierten Bedingungen in 86% Ausbeute isoliert werden. Wegen der ausgeprägten Empfindlichkeit von 42 gegenüber einer Di- und Oligomerisierung erforderte dies eine Aufarbeitung bei –40 °C, nach der der Naturstoff als monomere Verbindung isoliert und charakterisiert werden konnte. Mit Me3OBF4 gelang zudem die Derivatisierung von 42 in den Methylester 109, der als stabilere Verbindung in 58% Ausbeute über beide Stufen isoliert werden konnte. In der Arbeitsgruppe VON ZEZSCHWITZ wurden erstmals von Cycloalkenonen abgeleitete N-Tosyl-Imine dargestellt. Die harschen Reaktionsbedingungen sind jedoch eine limitierende Größe in der Umsetzung empfindlicher Cycloalkenone, die sich unter den Reaktionsbe- dingungen zersetzen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden daher neue Strategien untersucht, um die Synthese cyclischer, α,β-ungesättigter aktivierter Imine aus empfindlichen Substraten unter milden Bedingungen zu ermöglichen. Durch die Oxidation des Cycloallylamids 234 mit dem Oxidationsmittel 229 sowie die Oxidation des N-Sulfinyl-Imins 209 mit mCPBA wurden zwei unter milden Bedingungen verlaufende Zugänge zum von 46 abgeleiteten N-Tosyl-Imin 184 etabliert. Mittels der Hudson-Reaktion konnten über die entsprechenden Oxime auch fünf- bis siebengliedrige Cycloalkenone zu den abgeleiteten N-tert-Butylsulfonyl-Iminen 196–198 in Ausbeuten von 20–49% umgesetzt werden. Ebenfalls über die intermediären Oxime wurden in zwei Beispielen zudem die von Cyclohexenon (7) und 4,4-Dimethylcyclohexenon (191) abgeleiteten Imine 193 und 170 als Vertreter der weniger aktivierten N-Phosphinoyl-Imine in moderaten bis guten Ausbeuten dargestellt. Basierend auf der in der Arbeitsgruppe VON ZEZSCHWITZ entwickelten Methode zur asymmetrischen Addition von 1,2-AlMe3 an N-Tosyl-Ketimine wurde die asymmetrische 1,2- Addition von Aryl-Nucleophilen zur enantiomerenreinen Synthese von 1-Arylcyclohex-2- enylamiden untersucht. Hierfür wurde zunächst das N-Tosyl-Imin 180 als Modellsubstrat mit PhAlMe2 umgesetzt, bei dem eine 1,4-Addition aus sterischen Gründen inhibiert ist. Die Übertragung der Phenyl-Gruppe gelang hieran in 48% Ausbeute mit >99% ee, zudem konnte PhAlMe2 auch an das unsubstituierte Imin 52 addiert werden, wobei ein Gemisch der Produkte aus 1,2- und 1,4-Addition erhalten wurde. Die Regioselektivität konnte in Gegenwart von Xyl-Binap (264) als chiralem Liganden hinsichtlich der 1,2-Addition erhöht werden und das Allylamid 262 wurde in 33% Ausbeute mit exzellenten >99% ee isoliert. Das ebenfalls gebildete Produkt der 1,4-Addition wurde nach Hydrolyse zum Keton in 31% Ausbeute mit 90% ee isoliert, womit gezeigt werden konnte, dass beide Additionsreaktionen vom chiralen [Rh]-Komplex katalysiert werden. In Untersuchungen zum Mechanismus der Addition konnte der Einfluss von Alkyl- Substituenten an C-5 auf die Regioselektivität anhand der Addition von AlMe3 an das Imin (R)-182 demonstriert werden: In Abhängigkeit der Stereokonfiguration des eingesetzten Binap-Liganden erfolgte eine komplette Inversion der Regio- sowie der Seitenselektivität. Dies ist ein starker Hinweis darauf, dass die Koordination des Imins an den chiralen [Rh]- Komplex in zwei unterschiedliche Geometrien erfolgen kann, die dann jeweils zur asymmetrischen Übertragung des Nucleophils in einer 1,2- oder einer 1,4-Addition führt. Diese Vermutung konnte durch die Umsetzung von (R)-182 mit PhAlMe2 in Gegenwart von Rh/(S)-Binap untermauert werden. Die Regioselektivität wurde dort mit einem Verhältnis aus 1,2-/1,4-Addition von 84:16 deutlich zugunsten der 1,2-Addition verschoben, was die Begünstigung der angestrebten Komplex-Geometrie in diesem Beispiel zeigt. Die Entwicklung der Cu-katalysierten Addition von ZnEt2 an das N-Tosyl-Imin 52 stellt das erste Beispiel dieser Reaktion an cyclischen Iminen dar. Nach der diastereoselektiven Hydrierung des aus der 1,4-Addition erhaltenen Enamids wurde ausschließlich das Cycloalkylamid trans-285 erhalten. Über die Wahl geeigneter Bedingungen zur Reduktion konnte das Enamid mit tBuNH2·BH3, ebenfalls diastereoselektiv zum in 64% Ausbeute mit 96% ee erhaltenen cis-Isomer (cis-285) derivatisiert werden. Die Reaktivität der Imine in der 1,4-Addition übersteigt dabei die der analogen Cycloalkenone deutlich; mit einer Katalysatorbeladung von 0.01 mol% konnte trans-285 in 89% Ausbeute mit 87% ee erhalten werden, was einer TON von 8900 entspricht. Neben ZnEt2 konnten auch mit ZnMe2 und AlMe3 hoch stereoselektive 1,4-Additionen mit 96-98% ee erreicht werden, die Produkte wurden nach der Hydrierung ebenfalls diastereomerenrein erhalten. Die hohe Reaktivität der N-Tosyl-Imine in dieser Reaktion ermöglichte auch die stereoselektive Addition von ZnEt2 an das β,β-disubstituiertes Imin 179 unter Bildung eines quartären Stereozentrums, was an den zugrunde liegenden Cycloalkenonen nur mit reaktiveren Katalysatoren oder reaktiveren Metallorganylen möglich ist. Mit der cis- selektiven Addition an (R)-182 gelang zudem die Demonstration des ersten Beispiels einer Übersteuerung des Stereozentrums an C-5 in der Cu-katalysierten Addition an ein von Cyclohexenon (7) abgeleitetes Substrat. Aus der Untersuchung der 1,4-Addition mittels in situ Reaktionsverfolgung per ReactIR® ergab sich, dass die Reaktionsgeschwindigkeit in den untersuchten Beispielen nicht linear von der Katalysatorbeladung, sondern eventuell von einem vorgelagerten, geschwindigkeits- bestimmenden, Schritt abhängt. Durch das Reaktionsverhalten mehrerer substituierter Substrate konnten Hinweise auf den möglichen Mechanismus der Addition erlangt werden. Die hohe Reaktivität des konfigurativ als (E)-Isomer fixierten Imins 187 deutet darauf hin, dass dies auch die Reaktivkonformation in der Cu-katalysierten Addition darstellt. Dies steht in Übereinstimmung mit Ergebnissen aus der Arbeitsgruppe um ELLMAN, die dies für die Addition an acyclische N-Sufinyl-Imine ebenfalls vermuten. In der Addition an (R)-182 zeigte sich ein nicht-linearer Einfluss der Katalysatorbeladung auf die Stereoselektivität der Addition. Dieses ungewöhnliche Verhalten deutet auf eine mögliche Beteiligung des aus der Addition gebildeten Zn-Aza-Enolats als Ligand am Katalysator hin.

Summary:
The Rh/binap-catalyzed 1,4-addition of alkenyl zirconocenes to cycloalkenones can occur with high enantioselectivity. In this work, this reaction was optimized using the addition of hex-1-enyl zirconocene to cyclopentenone (46) as a model reaction. Temperatures of 30 to 40 °C turned out to be optimal, and the addition product 71 was formed in nearly quantitative yield with 90% ee. This method was further developed to enable trapping of the Zr-enolate as a silyl enolether. A detailled investigation of all synthetically relevant intermediates and byproducts by 1H NMR spectroscopy revealed an equilibrium of Zr-enolate 73 with its bisenolate 85. These enolates were transformed into the Li-enolate 74 by addition of MeLi and then into the silyl enolether 45, that could be isolated in 91% yield. A byproduct, characterized as Cp2Zr(SiMe3)2, was formed in stochiometric amounts and removed by an oxidative process. This method was applied to the addition of an acetal-bearing zirconocene to cyclopentenone (46) and cyclohexenone (7), the products were isolated after transformation into their silyl enolethers in good yields of 75-81% and very good 95-96% ee. The asymmetric addition of alkenyl zirconocenes was the starting point for the asymmetric formal synthesis of (R)-Sarkomycin (42), based on a racemic pathway that was developed in the own diploma thesis. 42 could be formed from the stable precursor 113 in presence of the ion resin K2611 under microwave irradiation in 86% yield. Due to its high sensitivity towards di- and oligomerisation, workup had to be performed at –40 °C, this allowed the preparation and characterization of virtually pure 42. The derived methyl ester 109 was then prepared by treatment with Me3OBF4 and isolated as a stable compound in 58% yield, starting from 113. In the research group of Prof. VON ZEZSCHWITZ, cycloalkenone derived N-tosyl imines were prepared for the first time. Unfortunately, the harsh reaction conditions prevent sensitive enones from being successfully converted. Therefore, new strategies were investigated to gain access to sensitive α,β-unsaturated cyclic activated imines. The oxidations of allylamide 234 as well as N-sulfinyl imine 209 gained synthetic access towards the cyclopentenone derived N-tosyl imine 184. As an alternative synthetic pathway towards N-sulfonyl imines, N-tert-butylsulfonyl imines 196-198 of five- to seven-membered rings were synthesized via the Hudson reaction in 20-49% yields. Also, N-phosphinoyl imines 193 and 170 of cyclohexenone (7) and 4,4-dimethylcyclohexenone (191) were prepared in 39 and 63% yield from 7 and 191, respectively. Based on the initial results of HIRNER, the asymmetric addition of AlMe3 to N-tosyl imines was further investigated and the method was enhanced by the 1,2-addition of aryl nucleophiles, which yields enantiopure 1-arylcyclohexenyl amides. As a model substrate, N-tosyl imine 180 was converted with PhAlMe2, yielding the 1,2-adduct in 48% yield with excellent >99% ee. 1,4-Addition to 180 was inhibited by sterical effects, but occurred in the analogue addition of PhAlMe2 to the unsubstituted imine 52. The regioselectivity was improved in the presence of Xyl-binap (264) as chiral ligand, and amide 262 was isolated in 33% yield with excellent >99% ee. In addition, 3-phenylcyclohexanone, obtained after hydrolysis from 1,4-addition, was isolated in 31% yield with 90% ee. This is an evidence that both, 1,2- and 1,4-addition, proceed via the chiral [Rh]-complex. The strong influence of alkyl-substituents at C-5 on the regioselectivity was shown by the addition of AlMe3 to imine (R)-182: in dependance of the stereoconfiguration of the binap ligand, the stereo- and regioselectivity were inverted, which is an indication, that the complex of [Rh] and the imine can be formed in two manners with different geometry, both leading to an asymmetric addition reaction. This assumption was further validated by an asymmetric addition of PhAlMe2 to (R)-182, where the regioselectivity was shifted towards the 1,2- addition, compared to the analogous addition to imine 52. This indicates, that the coordination of the imine leading to a 1,2-addition is favored in this case. The Cu-catalyzed asymmetric addition of ZnEt2 to imine 52 is the first example of this reaction type, using cyclic imines. Addition and subsequent diastereoselective reduction yielded pure amide trans-285 in up to 91% yield with very good ee. Depending on the reaction conditions, cis-285 could also be accessed in good 64% yield with 96% ee from imine 52 using tBuNH2·BH3 for reduction. The reactivity of N-sulfonyl-imines surpasses those of the corresponding enones in both, reactivity and selectivity. Using 0.01 mol% of the chiral complex, trans-285 was formed in 89% yield with 87% ee, which corresponds to a TON of 8900. Beside ZnEt2, ZnMe2 and AlMe3 were also used for asymmetric additions, yielding the products with 96-98% ee as diastereomerically pure compounds after reduction. The high reactivity allowed the asymmetric addition of ZnEt2 to the β,β-disubstituted imine 179, resulting in the formation of a quaternary stereocenter, which is known to be impossible with ZnEt2 in the case of the corresponding enones. Also, the cis-selective addition to imine (R)-182 was the first example, to show the possibility of overriding the substrate control in an asymmetric Cu-catalyzed 1,4- addition to a 5-alkyl-substituted cyclohexenone-derived compound. Monitoring of the 1,4-addition with a ReactIR® device, revealed a non-linear dependence of the reaction-rate on the catalyst loading. This indicates an equilibrium state prior the 1,4- addition, which is supposed to be the rate-determining step in this reaction. The behaviour of imine 187, which is fixed in the (E)-configuration, indicates this as the reactive configuration in the 1,4-addition. This assumption is in line with the results reported by ELLMAN et al., who also suppose this in case of additions to acyclic N-sulfinyl imines. Moreover, the addition of ZnEt2 to (R)-182 revealed a non-linear dependance of the catalyst loading on the diastereoselectivity. This indicates an unusual three-membered complex, that not only consists of substrate and catalyst, but also of the formed zinc-enamide as a chiral and reactivity- enhancing ligand.


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