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Titel:Assoziation der dilatativen Kardiomyopathie mit den CTLA-4-Polymorphismen CT60 und CT42
Autor:Petersen, Jana
Weitere Beteiligte: Meyer, Thomas (Prof. Dr. Dr.)
Veröffentlicht:2012
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2012/0853
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2012-08533
DOI: https://doi.org/10.17192/z2012.0853
DDC: Medizin
Titel (trans.):Association of dilated cardiomyopathy with the CTLA-4 polymorphisms CT60 and CT42
Publikationsdatum:2012-09-14
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Kongestive Herzmuskelkrankheit, CT60, DCM, CT42, Dilatative Kardiomyopathie, CTLA-4, CT42, dilated cardiomyopathy, +49, CT60, CTLA4, DCM, +49

Zusammenfassung:
Infektionen mit kardiotropen Viren sind oft begleitet von anhaltenden Autoimmunreaktionen im Myokardgewebe und führen gelegentlich zum Übergang einer chronischen Myokarditis zur dilatativen Kardiomyopathie (DCM), einer Herzerkrankung charakterisiert durch vergrößerte Ventrikel und eine reduzierte systolische Funktion. Das cytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) ist ein inhibitorischer, auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen exprimierter Rezeptor, welcher mit kostimulatorischem CD28 um die Bindung an B7-Rezeptoren auf Antigen-präsentierenden Zellen kompetiert. Das Ziel der vorliegenden epidemiologischen Studie war es zu untersuchen, ob Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) im CTLA-4-Gen mit der Diagnose und dem klinischen Verlauf der DCM assoziiert sind. Insgesamt wurden 152 Patienten mit DCM und als Kontrollkollektiv 221 gesunde Blutspender auf die Präsenz des bekannten +49-(CT42)-Polymorphismus im CTLA-4-Gene mittels denaturierender Gradientengelelelektrophorese (DGGE) getestet. Hierbei ergab sich, dass der G/G- Genotyp des CT42-Polymorphismus signifikant häufiger bei DCM-Patienten auftrat als bei den Kontrollen (24 von 152 Patienten (16%) versus 16 von 221 Kontrollen (7%), p=0.029). In der Nachbeobachtung ein Jahr nach Studieneinschluss hatten sich die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und der enddiastolische Durchmesser des linken Ventrikels generell verbessert, doch war kein Unterschied zwischen den DCM- Patienten mit dem G/G-Genotyp und den anderen Genotypen zu verzeichnen. Im Gegensatz zum CT42-SNP fand sich keine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem CT60-Polymorphismus in der 3 ́-untranslatierten Region in Exon 4 des CTLA-4-Gens und der Diagnose einer DCM. Zusammenfassend belegen diese Daten, dass der CTLA-4-Polymorphismus CT42 auf eine erhöhte Prädisposition für die Entstehung einer DCM verweist, aber den Verlauf der Erkrankung im ersten Jahr nach Diagnosestellung wohl nicht zu beeinflussen vermag. Der G/G-Genotyp kodiert für eine Thr17Ala-Variante in der amino-terminalen Signalpeptid-Sequenz des CTLA-4-Moleküls. Die Substitution eines singulären Aminosäurerestes von Threonin nach Alanin in dieser Position könnte mit dysregulierten Autoimmunreaktionen gegen Myokardgewebe verbunden sein, die mit fortschreitender Zerstörung von kardialen Myozyten und der Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie assoziiert sind.

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  16. Abb. 29: Parvovirus-B19-Nachweis in Abhängigkeit vom Genotyp des CT60- Polymorphismus 50
  17. Abb. 31: Genotypverteilung des CTLA-4-CT60-SNP in DCM-Patienten mit Immunerkrankung und der Kontrollgruppe 52
  18. Abb. 33: Gelelektrophorese mit PCR-Produkten des +49-Polymorphismus 53
  19. Abb. 34: DGGE mit PCR-Produkten des CTLA-4-+49-Polymorphismus 54
  20. Abb. 41: Parvovirus-B19-Nachweis in Abhängigkeit vom Genotyp des +49-SNP 68
  21. Abb. 43: Genotypverteilung des CTLA-4-+49-SNP in DCM-Patienten mit Immunerkrankung und in der Kontrollkohorte 70
  22. Abb. 40: Abhängigkeit der DCM-Genese (familiär/nicht-familiär) vom Genotyp des CTLA-4-+49-Polymorphismus innerhalb des Marburger DCM-Kollektivs 67
  23. Abb. 23: Allelhäufigkeit des CT60-SNP bei DCM-Patienten (gesamt) und Kontrollen 38
  24. Abb. 36: Allelverteilung des CTLA-4-+49-Polymorphismus in den Studienkollektiven DCM-Patienten Marburg 2 und gesunde Kontrollen 56
  25. Abb. 39: Angina-pectoris-Beschwerden in Abhängigkeit vom Genotyp des +49-SNP 66
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  28. Abb. 25: Box-Plot-Diagramme klinischer und hämodynamischer Parameter in Abhängigkeit des CT60-SNP-Genotyps 43
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  34. Abb. 22: Darstellung der Allelfrequenz des CT60-Polymorphismus in den Kohorten von Berliner DCM-Patienten und gesunden Kontrollpersonen 37
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  37. Abb. 24: Gegenüberstellung der Allelverteilung des CT60-Polymorphismus in den verschiedenen DCM-Gruppen und der Kontrollgruppe 38
  38. Abb. 35: Genotypverteilung des +49-Polymorphismus in der Kohorte der DCM- Patienten Marburg 2 und in der Kontrollgruppe 55
  39. Abb. 42: Genotypverteilung des CTLA-4-+49-Polymorphismus in DCM-Patienten mit und ohne Immunerkrankung 69
  40. Abb. 30: Genotypverteilung des CTLA-4-CT60-SNP in DCM-Patienten mit und ohne Immunerkrankung in Prozentangaben 51
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