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Titel:Enalapril als Chemoprävention des duktalen Pankreaskarzinoms im transgenen Tumormausmodell
Autor:Chen, Nai-Ming
Weitere Beteiligte: Fendrich, Volker (Dr.)
Veröffentlicht:2012
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2012/0336
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2012-03366
DOI: https://doi.org/10.17192/z2012.0336
DDC:610 Medizin
Titel(trans.):Enalapril as Chemoprevention for the ductal pancreatic cancer in transgen Mousemodell
Publikationsdatum:2012-05-18
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Cancer, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Enalapril, Enalapril

Zusammenfassung:
In Deutschland erkranken jährlich etwa 12.600 Menschen am duktalen Adeno-karzinom des Pankreas, was 3 Prozent aller Krebserkrankungen entspricht (1). Die Gründe für die schlechte Prognose liegen in der späten Diagnosestellung und der aggressiven Tumorzellbiologie. Nur 10 bis 20 Prozent der Patienten haben bei Diagnosestellung einen resektablen Tumor; weniger als 2 Prozent überleben fünf Jahre. Beim resektablen Primärtumor beträgt die mediane Überlebenszeit 10 bis 12 Monate. Mithilfe einer adjuvanten Chemotherapie kann die Überlebenszeit auf bis zu 20 Monate verlängert werden (51). Bei acht von zehn Patienten liegt bei Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor; in diesen Fällen kommen nur noch palliative Maßnahmen in Betracht. Die Überlebenszeit ohne Therapie liegt bei etwa 3 bis 4 Monaten (22). Die Resultate der adjuvanten Radio- und Chemotherapie sowie der intraoperativen Bestrahlung erwiesen sich als nicht zufriedenstellend. Die Transformationsprozesse der Dysplasie-Karzinom-Sequenz des Pankreaskarzinoms wurden auch festgestellt, die als sogenannte Pancreatic Intraepithelial Neoplasias (PanIN) bezeichnet wurde. Ein Tumormausmodell von der Arbeitsgruppe David A. Tuveson zeigte, dass die transgenen Mäuse die ähnliche Dysplasie-Karzinom-Sequenz des Pankreaskarzinoms hatten, die dem humanen Pankreaskarzinom entspricht. Bei Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+;LSL-Trp53R172H/+-Mäusen wird die Progression von PanINs zum invasiven Pankreaskarzinom durch Chemoprävention mit Enalapril verlangsamt oder teilweise gestoppt. In der Behandlungsgruppe mit Eannapril nach 3 und 5 Monaten wird die Progression der PanINs in Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+-Mäusen signifikant verzögert(p<0.05). Unsere Ergebnisse zeigten, dass mVEGF (p<0.05) und mRelA (p<0.05) durch Enalapril im invasiven Pankreaskarzinom signifikant runter reguliert wurden (Abb. 26). Unsere Ergebnisse bestätigten die Hemmung der Progression und der Entstehung des Pankreaskarzinoms unter Enalapril .

Summary:
Pancreatic cancer is a devastating and almost uniformly lethal malignancy that accounts for approximately 12,600 deaths in Germany every year (1), 3 Percent of all cancers. The reasons for the poor prognosis are too late to diagnose and the aggressive biology of the tumor cell. At the time of diagnosis, pancreatic cancer is usually at an advanced stage and has often metastasis. Only 10 to 20 percent of patients have a resectable tumor. But less than 2 percent of patients survive five years. For patients with the resectable primary tumor is the median survival 10 to 12 months. Patients with adjuvant chemotherapy may survive up to 20 months (51). An advanced tumour stage come only palliative measures. Survival without therapy is around 3 to 4 months (22). The results of chemotherapy, adjuvant radio and Intraoperative irradiation are not satisfactory. Notably, there is now strong evidence that invasive pancreatic adenocarcinoma proceeds through a morphological spectrum of non-invasive ductal lesions known as pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN), David A. Tuveson showed that the transgenic mice had the similar dysplasia-carcinoma sequence of pancreatic cancer, which corresponds to the human pancreatic carcinoma. After 3 and 5 months of treatment, enalapril was able to significantly delay progression of mPanINs in LSL-KrasG12D; Pdx1-Cre mice (p<0.05). Furthermore, development of invasive pancreatic cancer in LSL-KrasG12D; LSL-Trp53R172H; Pdx1-Cre transgenic mice was partially inhibited by enalapril. Invasive pancreatic cancer was identified in 15 of 25 (60%) LSL-KrasG12D; LSL-Trp53R172H; Pdx1-Cre untreated control mice, but in four of 17 (23.5%, p=0.03) in mice treated with enalapril. Using real-time PCR we found a significant downregulation of the target genes VEGF (p < 0.05) and RelA (p < 0.05) demonstrating our ability to achieve effective pharmacological levels of enalapril during pancreatic cancer formation in vivo. Conclusion Using a transgenic mouse model that imitates human pancreatic cancer, this study provides first evidence that enalapril are effective chemopreventive agents by delaying the progression of PanINs and partially inhibiting the formation of murine pancreatic cancer.


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