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Titel:Magnetic iron oxide nanoparticles as potential contrast agents for magnetic resonance imaging
Autor:Schweiger, Christoph
Weitere Beteiligte: Kissel, Thomas (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2010
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2010/0765
DOI: https://doi.org/10.17192/z2010.0765
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2010-07651
DDC: Biowissenschaften, Biologie
Titel(trans.):Magnetische Eisenoxidnanopartikel als potentielle Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie
Publikationsdatum:2010-12-29
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Superparamagnetisches Eisenoxid, Superparamagnetic iron oxide, Nanopartikel, Diagnostik, Nanoparticles, NMR-Tomographie, Diagnostics, Magnetic resonance imaging

Summary:
This thesis presents the development of novel formulations on the basis of magnetic iron oxide nanoparticles. Optimization of the synthesis route resulted in the development of particles meeting general requirements for eventual applications. Furthermore, the selection of appropriate stabilizing agents imparted the nanoparticles with beneficial features, making an in vivo application possible. In doing so, the formulations seem to be especially promising for the application as contrast agents in magnetic resonance imaging. Chapter 1 gives a brief insight into current research in the field of magnetic nanoparticles. While the originally promoted idea of dragging nanoparticles to the site of action by a massive external field is becoming less important, the use of magnetic carriers as single and multifunctional imaging agents is gaining in importance. Chapter 2 describes the synthesis of magnetic iron oxide nanoparticles with optimal properties for MRI contrast enhancement and the comparative assessment of polymeric macromolecules as stabilizers for such nanoparticles. It was revealed that particles covered by poly(ethylene imine)-g-poly(ethylene glycol) performed better than their poly(ethylene imine) counterparts, in terms of stability and cytotoxicity. The systems containing the former polymer showed pronounced colloidal stability even in protein-rich cell media. In addition, cytotoxicity was reduced by more than an order of magnitude. In this respect, the assumptions made in the run-up to the studies have found confirmation. Indeed, the introduction of hydrophilic poly(ethylene glycol) moieties to the polymer backbone positively manipulated the above properties. In addition, the physicochemical properties of the generated iron oxide nanoparticles were found to be excellent, despite the simplicity of the synthesis procedure. The iron oxide cores displayed high crystallinity, high saturation magnetization and superparamagnetic features. The polymer-coated nanoparticles were narrowly distributed around an average diameter of 40 nm and showed relaxation parameters comparable to presently marketed products. Given these results, the established magnetic ferrofluids appear to be interesting for an intracorporal application as an MRI contrast agent. The assumption that the configuration of magnetic nanoparticles affects cell uptake (mechanisms) and localization, and subsequently cellular MRI signaling, provided a basis for further studies. Chapter 3 includes the evaluation of oppositely charged iron oxide nanoparticle systems with regard to physicochemical properties, cell interaction and cell-constrained relaxometry. The findings of this section confirm that surface potential is the key factor controlling cell internalization of magnetic iron oxide nanoparticles. Particles with a positive zeta potential were taken up to an almost tenfold extent after 24 hours, and with faster kinetics than the negatively charged counterparts. Basically, these results confirm the preliminary assumptions that electrostatic attractive forces between the cell membrane and the nanoparticles favor an enhanced internalization of positive carriers. However, the clear discrepancy in overall uptake led to the conclusion that synergistic effects, such as colloidal stability, also influence the rate of particle accumulation in cells. Both systems were found to be compartmentalized in endosomes after their uptake into cells by a correspondent endocytotic pathway. This cellular confinement caused the relaxation parameters to change in comparison to freely dispersed nanosuspensions, in such a way that the signal contrast in T2-weighted MRI sequences degraded. Nevertheless, phantoms of cells incubated with positively charged nanoparticles still revealed effective signal darkening in these MRI sequences. The results suggest the suspensions examined as promising agents for cell tracking purposes, as here high iron uptake in combination with pronounced relaxivity is required.

Zusammenfassung:
In der vorliegenden Arbeit wird die erfolgreiche Entwicklung neuer Formulierungen auf der Basis magnetischer Eisenoxidnanopartikel vorgestellt. Durch Optimierung der Syntheseroute gelang es, Partikel zu entwickeln, die die generellen Anforderungen für eine anschließende Anwendung erfüllen. Die hergestellten Nanopartikel konnten zudem durch die Auswahl geeigneter Stabilisatoren derart ausgestattet werden, dass eine Applikation in vivo möglich ist. Dabei scheinen die Formulierungen besonders aussichtsreich für die Verwendung als Kontrastmittel im Bereich der Magnetresonanztomographie (MRT) zu sein. Kapitel 1 gibt einen kurzen Einblick in den derzeitigen Stand der Forschung auf dem Gebiet magnetischer Nanopartikel. Während die ursprünglich propagierte Idee, magnetische Nanopartikel durch starke Magnetfelder an einen Wirkort zu bringen, immer mehr an Bedeutung verliert, steigt ihr Stellenwert als uni- oder multifunktionales Kontrastmittel für die MRT stetig. Kapitel 2 beschreibt die Synthese magnetischer Eisenoxidnanopartikel mit optimalen Eigenschaften für die Kontrastgebung sowie die vergleichende Bewertung verschiedener polymerer Makromoleküle zur Stabilisierung dieser Partikel. Es konnte gezeigt werden, dass die Umhüllung der Kerne mit Polyethylenimin-g-Polyethylenglykol (im Gegensatz zu Polyethylenimin) zu Partikeln führte, die bessere Eigenschaften hinsichtlich Stabilität und Zytotoxizität aufwiesen. Dabei zeigten Systeme mit erstgenanntem Polymer sogar in proteinreichen Zellmedien ausgeprägte kolloidale Stabilität. Außerdem konnte für dieses System eine Verminderung der Zytotoxizität um mehr als den Faktor zehn festgestellt werden. Insofern wurden die Annahmen aus dem Vorfeld der Studie bestätigt. Die Anbringung von Polyethylenglykol-Resten ans Polymerrückgrat führte in der Tat zur Veränderung der genannten Eigenschaften – Stabilität und Zytotoxizität – in die vorausgesagte Richtung. Des Weiteren ergab sich, dass die physikochemischen Eigenschaften der Eisenoxidnanopartikel trotz der Einfachheit der Synthesemethode herausragend waren: die Eisenoxidkerne zeigten hohe Kristallinität, hohe Sättigungsmagnetisierung und superparamagnetisches Verhalten. Die polymerbeschichteten Nanopartikel waren eng verteilt um einen mittleren Durchmesser von 40 nm und verfügten über Relaxationsparameter, die vergleichbar zu denen derzeit auf dem Markt verwendeter Produkte sind. In Anbetracht der Ergebnisse erscheinen die hergestellten ferrofluidischen Nanosuspensionen interessant für eine intrakorporale Anwendung als Kontrastmittel für die MRT. In Kapitel 3 werden entgegengesetzt geladene Nanopartikelsysteme im Hinblick auf ihre physikochemischen Eigenschaften, Zellaufnahme und Relaxometrie untersucht. Die Ergebnisse dieses Abschnitts bestätigen, dass die Oberflächenladung magnetischer Eisenoxidnanopartikel entscheidenden Einfluss auf deren Zellinternalisierung hat. Die Aufnahme nach 24 Stunden lag für Partikel mit positivem Zetapotential fast zehnmal so hoch wie für negative Partikel und erfolgte zudem mit schnellerer Kinetik. Grundsätzlich bestätigen die Ergebnisse unsere Annahme der schnelleren Aufnahme positiver Trägersysteme aufgrund der elektrostatischen Anziehung durch die Zellmembran. Der deutliche Unterschied in den absoluten Aufnahmeraten der beiden Systeme ließ allerdings vermuten, dass weitere synergistische Effekte, wie zum Beispiel die Kolloidstabilität, zur Zellinternalisierung beitragen. Beide untersuchten Systeme waren nach ihrer Aufnahme in zellulären Endosomen lokalisiert. Der Einschluss in endosomalen Kompartimenten führte zu einer Änderung der Relaxationseigenschaften im Gegensatz zu frei vorliegenden Nanosuspensionen. Zudem schwächte sich der Signalkontrast in T2-gewichteten MRT-Sequenzen ab. Nichtsdestotrotz bewirkten Zellphantome nach Inkubation mit positiv geladenen Nanopartikeln ausgeprägten Kontrast in diesen Sequenzen. Die Ergebnisse deuten an, dass die untersuchten positiv geladenen Nanosuspensionen geeignete Kontrastmittel auf dem Gebiet der Zellverfolgung darstellen können, da dort umfassende Aufnahme und ausgeprägte Relaxivität gefordert sind.


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