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Zusammenfassung:
Sich schnell entwickelnde Platinresistenzen gehören zu den ungelösten Problemen der Chemotherapie des Ovarialkarzinoms. Die Kombination von Carboplatin mit neuen Substanzen ist eine Möglichkeit, diesen Hindernissen zu begegnen. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob sich in vitro synergistische Effekte zwischen Carboplatin und dem Farnesyltransferase Inhibitor Lonafarnib in den humanen Ovarialkarzinomzelllinien BG1 und SKOV-3 nachweisen lassen. Proliferationsassays zeigten bei beiden Zelllinien neben einer positiven Korrelation zwischen Substanzkonzentration und Wachstumshemmung synergistische Effekte bei einigen Konzentrationen. Berechnet worden sind diese durch den Interaktionsindex. Weiterhin untersucht worden sind die Wirkungen der Medikamente auf den Zellzyklus. Nicht nachweisbar war hierbei ein in der Literatur bereits beschriebener G1-Arrest durch Lonafarnib. Ein G2-/M-Phasenarrest ließ sich ansatzweise bei einer Zellreihe (SKOV-3) feststellen. Insgesamt bestanden die Effekte eher in einer Zunahme von apoptotischen und nekrotischen Zellen. Mit einer Ausnahme korrelierte auch hier die Konzentration positiv mit dem Anteil apoptotischer und nekrotischer Zellen. Bei einigen Kombinationen deutete sich außerdem der in den Proliferationsassays gefundene Synergismus an, da bei Kombinationsbehandlung ein größerer Anteil der Population nekrotisch/apoptotisch war als bei den jeweiligen Einzelbehandlungen. Ebenfalls durchgeführt worden sind Apoptoseinduktionsassays mit Annexin-5. Beide Substanzen führten zu einer Zunahme von beiden Formen des Zelltodes, stärker induziert worden ist jedoch die Apoptose, was die Ergebnisse anderer bestätigt. Mit einer Ausnahme bei BG1 deutete sich auch hier wieder der Synergismus zwischen den beiden Substanzen an, indem der Anteil sowohl apoptotischer als auch nekrotischer Zellen bei gemeinsamer Anwendung größer war als bei alleiniger. Eine verminderte Medikamentenakkumulation als Folge einer Überexpression von MDR-Proteinen wird als eine mögliche Ursache von Resistenzen gegenüber Zytostatika angesehen. Untersuchungen hierzu erbrachten zum einen, dass Lonafarnib allein und bei einigen Konzentrationen auch gemeinsam mit Carboplatin zu einer erhöhten Akkumulation von Daunorubicin gegenüber der Kontrolle führt. Carboplatin alleine führte dagegen zu einer verminderten Akkumulation. Bei einigen Kombinationen der Substanzen ergab sich auch hier wieder eine bessere Wirkung als bei Einzelanwendung, entsprechend einem sich wie bei den anderen Methoden andeutenden Synergismus. Bei allen Methoden hat sich außerdem gezeigt, dass die Zellreihe SKOV-3 etwas weniger sensibel auf beide Substanzen reagierte als BG1. Insgesamt lässt sich festhalten, dass grundsätzlich davon ausgegangen werden kann, dass es zwischen Carboplatin und Lonafarnib in vitro synergistische Effekte gibt. Die Bedeutung der hier vorgestellten Untersuchungen wird durch eine aktuell durchgeführte Phase II Studie einer Kombinations- und Erhaltungstherapie mit Lonafarnib beim Ovarialkarzinom der AGO Studiengruppe Deutschland unterstrichen. In Zukunft genauer untersucht werden könnte zum einen, warum nur bei einigen Konzentrationen ein Synergismus gefunden worden ist. Zum anderen wäre, zur genaueren Einordnung der Effekte in der Zellzyklusanalyse eine Untersuchung auf p-53 und Ras- Mutationszustand der Zellreihen interessant. Bezogen auf die Versuche zur Medikamentenakkumulation könnte weiter untersucht werden, warum Carboplatin in Einzelanwendung zu einem so starken Efflux von Daunorubicin führt. Des Weiteren sind zur Verallgemeinerung Untersuchungen an anderen Zelllinien des Ovarialkarzinoms notwendig.

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