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Zusammenfassung:
In dieser Arbeit wurde der Effekt des Zytokins Interleukin-27 (IL-27) auf die in vitro Generierung von murinen induzierten regulatorischen Th-Zellen (iTreg) untersucht. IL-27 gehört zur IL-12 Zytokinfamilie und ist ein heterodimeres Protein mit proinflammatorischen und immunsuppressiven Eigenschaften, das nach Bindung an seinen Rezeptor in Th-Zellen insbesondere die Transkriptionsfaktoren signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) und STAT3 aktiviert. Regulatorische Th-Zellen (Treg) sind wichtig für die Immunhomöostase und ihnen wird unter anderem eine Rolle bei der Verhinderung von Autoimmunkrankheiten zugeschrieben. iTreg können aus naiven Th-Zellen durch Zugabe von IL-2 und Transforming Growth Factor- β (TGF-β) differenziert werden. Forkhead box P3 (Foxp3) ist ein Transkriptionsfaktor, dessen Anwesenweit notwendig und ausreichend für die Hauptfunktion von Treg ist, nämlich andere CD4+ Zellen in ihrer Proliferation und Effektorfunktion zu hemmen. In den von mir durchgeführten Studien wurde die Interaktion von IL-27 und TGF-β für die Differenzierung von iTreg analysiert. Bei naiven CD4+ Zellen, die in der Gegenwart von IL-27 und TGF-β differenziert wurden, wurde die Expression von Foxp3 effektiv inhibiert, im Gegensatz zu nur mit TGF-β differenzierten Zellen. Diese Inhibition von Foxp3 durch IL-27 konnte durch Nukleofektion mit siRNA gegen STAT3 teilweise aufgehoben werden. Somit scheint die Inhibition der Foxp3 Expression zumindest teilweise von STAT3 abhängig zu sein. Durch die Herunterregulation von STAT3 mit der siRNA verstärkte sich die IFN-γ Produktion, was vermutlich für ein Überwiegen des STAT1-Signalweges unter diesen Bedingungen spricht. Die Produktion der Zytokine IL-2, TNF-α und unter unseren Bedingungen auch IFN-γ, steigerte sich bei mit TGF-β und IL-27 differenzierten Zellen deutlich im Vergleich zu iTreg. Die Expression der mit Treg assoziierten Marker CTLA-4 und CD25 war in iTreg größer als bei zusätzlich mit IL-27 differenzierten Zellen. Die Fähigkeit von mit TGF-β und IL-27 differenzierten Zellen, CD4+CD25- Responderzellen in ihrer Proliferation zu hemmen, war im Vergleich zu iTreg vermindert. Allerdings vermittelten mit TGF-β und IL-27 differenzierte Zellen noch eine deutliche Suppression. Laut aktueller Publikationen könnten letztere damit möglicherweise Tr1 Zellen darstellen, die das immunsuppressive Zytokin IL-10 produzieren. Es erscheint möglich, dass STAT3 einerseits die Foxp3 Expression herunterregulieren kann, andererseits aber andere unbekannte Mechanismen in Gang setzt, die vielleicht Foxp3 unabhängig immunsuppressive Fähigkeiten vermitteln.

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