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Titel:Die Regulation von BMI1, FOXO1 und FOXO3a durch den Transkriptionsfaktor E2F-1
Autor:Nowak, Katrin
Weitere Beteiligte: Renkawitz-Pohl, Renate (Prof.)
Veröffentlicht:2007
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2007/0696
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2007-06960
DOI: https://doi.org/10.17192/z2007.0696
DDC: Biowissenschaften, Biologie
Titel(trans.):The regulation of BMI1, FOXO1 and FOXO3a by the transcription factor E2F-1
Publikationsdatum:2007-11-29
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Transkriptionsfaktor, E2F-1, Zellzyklus, Apoptosis, FOXO1, Polycomb, E2F-1, FOXO1, FOXO3a, Neuroblastom, BMI1, Polycomb, BMI1, FOXO3a

Zusammenfassung:
Der Transkriptionsfaktor BMI1 gehört zu den Polycomb-Proteinen und ist für die embryonale Entwicklung und die Aufrechterhaltung des proliferativen Potentials von Stammzellen notwendig. FOXO1 und FOXO3a sind Mitglieder der Untergruppe O der Fork-head-Transkriptionsfaktoren und zeichnen sich durch wichtige Funktionen in zellulären Prozessen wie Apoptose, Zellzyklusarrest oder Glukosemetabolismus aus. Obwohl Änderungen der Menge oder Funktionstüchtigkeit von BMI1 und den FOXOs in etlichen Tumorarten nachgewiesen wurden, war bisher eine mögliche Regulation ihrer Expression nicht näher untersucht worden. Im Vorfeld meiner Doktorarbeit konnten BMI1 sowie FOXO1 und FOXO3a als direkte Zielgene des Transkriptions-faktors E2F-1 identifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit konnte ich zeigen, dass E2F-1-induziertes BMI1 im Zellkern lokalisiert und an Chromatin gebunden ist und somit wesentliche Voraussetzungen für seine Funktionsweise geschaffen sind. Die Aktivierung von BMI1 durch E2F-1 in Zellen aus verschiedenen Spezies deutet darauf hin, dass eine konservierte Regulation vorliegt. Anders als die meisten E2F-1-Zielgene wird BMI1 nicht in der späten G1-Phase verstärkt exprimiert. Daraus kann geschlossen werden, dass die Regulation von BMI1 durch E2F-1 keine Rolle bei der Kontrolle des Zellzyklus spielt. Die BMI1-Mengen in primären Neuroblastomen, deren Entstehung aus Stammzellen der Neuralleiste nicht näher untersucht ist, wurden von mir ermittelt. Über 90% dieser Tumore zeigten hohe BMI1-Mengen, weshalb eine Rolle von BMI1, das für die Stammzellproliferation essentiell ist, in der Tumorgenese von Neuroblastomen vermutet werden kann. Im Gegensatz zu BMI1 werden FOXO1 und FOXO3a durch E2F-1 wahrscheinlich in gewebs-spezifischer Weise reguliert. Ich konnte zeigen, dass BMI1 und die beiden FOXOs auch schon von physiologischer E2F-1-Aktivität induziert werden können. In verschiedenen Modellen untersuchte ich die Rolle der FOXOs in der E2F-1-induzierten Apoptose. Dabei wurde deutlich, dass während der Induktion der neuronalen Apoptose die FOXOs durch E2F-1 nicht aktiviert werden. Aufgrund dieser Beobachtungen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass FOXO1 und FOXO3a eine Funktion in der E2F-1-abhängigen Apoptose wahrnehmen.

Summary:
The transcription factor BMI1 belongs to the polycomb proteins and is necessary for the embryonal development. Furthermore it is important for the maintenance of the self-renewal of stem cells. FOXO1 and FOXO3a are members of the sub-group O of the forkhead transcription factors. They are involved in many cellular processes like apoptosis, cell cycle arrest and glucose metabolism. So far the transcriptional regulation of BMI1 and the FOXOs was not further analyzed although changes of their amount and functionality occur in several tumor types. In previous experiments my working group were able to show that BMI1, FOXO1 and FOXO3a are direct target genes of the transcription factor E2F-1. In this work I could show that E2F-1-induced BMI1 is localized in the nucleus and chromatin-associated. Therefore basic requisites for the functionality of BMI1 are established. The activation of BMI1 by E2F-1 in cells of different species suggest a conserved regulation. In contrast to other E2F-1 target genes BMI1 is not strongly expressed in late G1 phase. This leads to the conclusion that the regulation of BMI1 by E2F-1 is not important for the cell cycle control. I determined the BMI1 levels of primary neuroblastomas whose initiation from stem cells of the neural crest is not further analyzed. Over 90% of these tumors displayed high BMI1 levels. Therefore BMI1 may play a role for the tumorigenesis of neuroblastomas. In contrast to BMI1 the regulation of FOXO1 and FOXO3a by E2F-1 is presumably tissue-specific. Furthermore I was able to prove that BMI1, FOXO1 and FOXO3a are already induced by nearly physiological E2F-1 activity. In different models I analyzed the role of the FOXOs for E2F-1-induced apoptosis. During the induction of neuronal apoptosis I could show that the FOXOs are not activated by E2F-1. Due to this observation a general role of FOXO1 and FOXO3a for the E2F-1-dependent apoptosis can not be excluded.


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