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Titel:Vergleich von Proteinbindetaschen unter Verwendung neuronaler Netze: von der Struktur zur Funktion und zum Ligandendesign
Autor:Kupas, Katrin
Weitere Beteiligte: Ultsch, Alfred (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2006
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2006/0689
DOI: https://doi.org/10.17192/z2006.0689
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2006-06890
DDC:500 Naturwissenschaften
Titel(trans.):Comparison of protein binding cavities with the use of self-organizing neural networks: From structure to function and to drug design
Publikationsdatum:2006-10-05
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Binding Cavities, Molecular Modeling, Molecular Modeling, Wissensextraktion, Knowledge Discovery, Data Mining, Molekulardesign, Data Mining, Proteinbindetaschen, Funktionsvorhersage, Data Mining, Knowledge Discovery, Function prediction, Structure-based Drug Design

Zusammenfassung:
Das Projekt ist den Bereichen Proteinfunktionsanalyse und computergestütztes Wirkstoffdesign zuzuordnen. Durch die Auflösung des menschlichen Genoms und die Verbesserung experimenteller Techniken wie Röntgenstrukturanalyse und NMR-Spektroskopie ist eine Vielzahl von Proteinstrukturen gelöst worden. Das Projekt setzt sich mit der Frage auseinander, wie aus der Information dieser sehr großen Anzahl vorhandener Proteinstrukturen Wissen für das rationale Wirkstoffdesign gewonnen werden kann. Mit diesem Wissen können die Funktion eines neuen Proteins und eine Leitstruktur für einen potentiellen Liganden vorhergesagt werden. Die Bindetasche eines Proteins ist eine Vertiefung in der Oberfläche des Proteins, an die ein endogener Ligand bindet. Viele Vorgänge werden im Organismus durch diese wechselseitige Erkennung von Proteinen und ihren Liganden gesteuert. Das verlangt vom Rezeptor ein hochkonserviertes Muster an molekularen Erkennungseigenschaften, die diese räumliche Ausrichtung der Reaktionspartner aufeinander festlegen. Es ist davon auszugehen, dass Proteine, die Ähnlichkeiten in ihren Bindetaschen aufweisen, ähnliche Liganden binden und auch eine ähnliche Funktion ausüben. Um die Proteinfunkton genau charakterisieren zu können und einen denkbaren Therapieansatz zu entwickeln, müssen Leitstrukturen für einen passenden Liganden des Proteins gefunden werden. Die Pharmaindustrie sucht nach solchen Leitstrukturen mit ’High Throughput Screening’. Dabei werden riesige Verbindungsbibliotheken mit geeigneten molekularen Testsystemen durchmustert. Diese Form der Leitstruktursuche ist jedoch sehr kosten- und zeitintensiv. Auch sind die Ergebnisse nicht leicht auszuwerten. Aus diesem Grund setzt man zunehmend auf die Entwicklung von Computermethoden. Durch den Vergleich von Substrukturen in Proteinbindetaschen ist es möglich, gezielt Fragmente von passenden Liganden zu bestimmen und die Funktion neuer Proteine vorherzusagen.

Summary:
In a biological system multiple biochemical pathways are proceeded and regulated via the complementary recognition properties of proteins and their substrates. The binding of this substrate takes place in the so called binding cavity or active site. It can be assumed, that proteins having similar binding cavities also bind similar ligands and exhibit a similar function. The shape and function of a protein, e.g. of an enzyme together with its active site is not exclusively represented by a unique amino acid sequence. Proteins with deviating amino acid sequence, even adopting a different folding pattern, can nevertheless exhibit related binding cavities to accommodate a ligand. Low sequence homology does not imply any conclusions on binding site differences or similarities. For this reason one has to regard the three-dimensional structure as a prerequisite for a reliable comparison of proteins. Such structures are available for many examples from X-ray crystallography. The project is associated with the research topics Computer-Aided Drug Design and Molecular Modeling. It deals with the problem to use the information of the high number of available protein structures for a rational drug design and a classification of proteins with respect to their function. With the comparison of a new protein with well known structures the function and a suitable ligand of the new protein can be predicted.


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