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Titel:Gene mapping in syndactyly families
Autor:Malik, Sajid Perwaiz
Weitere Beteiligte: Koch, Manuela C. (Prof. Dr. med.)
Veröffentlicht:2005
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2005/0262
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2005-02621
DOI: https://doi.org/10.17192/z2005.0262
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Genkartierung in Familien mit Syndaktylie
Publikationsdatum:2005-06-09
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Genkartierung, Linkage analysis, Syndaktylie, Syndactyly, Gene mapping, Kopplungsanalyse

Summary:
Non-syndromic syndactyly is a common, heterogeneous hereditary condition of webbed fingers and/or toes. It has a prevalence of 3 per 10,000 births. The malformation can be unilateral or bilateral, and the fusion within the web may be cutaneous or bony. Phenotypic variability exists not only between affected individuals, but also within individuals. Nine different types have been described majority of which show autosomal dominant mode of inheritance, except Cenani-Lenz type (type VII) and Malik-Percin syndactyly (type IX) which segregate as autosomal recessive entities. Syndactyly shows failure to achieve a normal limb development, more precisely, the malformation affects the digits number, identity and separation in the last developmental cascades. In this thesis I report on the clinical and molecular data as well as gene localizations in three large Pakistani families with non-syndromic syndactylies. · I have categorized these families according to the existing syndactyly classification. · I have proposed a clinical protocol which helps to use the existing systematics of syndactyly, and on the other hand simplifies the clinical typing of this malformation. · For the first time I report on a family with a novel autosomal recessive hand/foot malformation with mesoaxial synostotic syndactyly (Family 1). In order to classify this type, I have extended the existing syndactyly systematics and have proposed a new name for this novel syndactyly: mesoaxial synostotic syndactyly with phalangeal reduction (MSSD); type IX syndactyly, Malik-Percin type. This term was introduced into the international literature. Through a genome-wide study with highly polymorphic microsatellite markers and linkage analysis, I have localized this unique autosomal recessive syndactyly phenotype on chromosome 17p13.3 with a disease interval of ~5 cM. · By my own experience of phenotyping limb defects in different families and by reviewing the international literature I propose that type I syndactyly has at least four subtypes. I have established that zygodactyly in Family 2, the most common subtype, has a locus on chromosome 3p21.31 with a critical interval of ~0.38 Mb. Additionally, I provide molecular evidence of further genetic heterogeneity within zygodactyly. Considering the high prevalence of zygodactyly in all populations I expect, that diverse loci are responsible for the phenotype and therefore I expect more loci. · Since HOXD13 gene has been excluded in Family 3, therefore, I have good evidence that syndactyly type II is genetically heterogeneous. A genome-wide search has depicted that the phenotype in this family is mapped on chromosome 14q12 and might have a modifier locus on chromosome 2q34-q36. The discovery of three novel loci for syndactylies will significantly help in the clinical and genetic delineation of this complex limb malformation. It will be of tremendous help to the families with limb malformations seeking genetic advice. The ultimate elucidation of the underlying genes might increase our understanding of limb development, especially in the context of getting insight into the developmental cascades of digit number, identity and separation.

Zusammenfassung:
Nicht-syndromale Syndaktylie ist eine heterogene Vererbung von Schwimmfingern und/oder -Zehen mit einer Häufigkeit von 3 Betroffenen unter 10 000 Neugeborenen. Die Missbildung kann einseitig oder bilateral sein. Die Fusion der Finger kann sowohl durch die Haut als auch durch die Knochen selbst bedingt sein. Phänotypische Variabilität tritt nicht nur zwischen betroffenen Personen auf, sondern auch bei den verschiedenen Gliedmaßen einer Person. Neun verschiedene Typen sind beschrieben worden; die meisten davon werden autosomal-dominant und nur der Cenani-Lenz-Typ (Typ VII) und die Malik-Percin-Syndaktylie (Typ IX) autosomal-rezessiv vererbt. Syndaktylie ist Folge eines Fehlschlagens der normalen Gliedmassen-Entwicklung und die Missbildung betrifft die Anzahl der Finger/Zehen sowie deren Identität und Separierung in den letzten Entwicklungsstadien. In der vorliegenden Doktorarbeit werden sowohl die klinischen und molekularen Daten als auch die Gen-Loci von drei grossen pakistanischen Familien mit nicht-syndromaler Syndaktylie beschrieben. Ø Ich habe diese Familien entsprechend der für Syndaktylie bestehenden Klassifikation kategorisiert. Ø Ich habe ein klinisches Protokoll vorgeschlagen, das hilft, die vorhandene Systematik zur Syndaktylie zu verwenden und andererseits die klinische Typisierung dieser Mißbildung zu vereinfachen. Ø Zum ersten Mal berichte ich über eine Familie mit einer neuen autosomal-rezessiven Hand-/Fuß-Mißbildung mit mesoaxial synostotischer Syndactylie (Familie 1). Um diesen Typ zu klassifizieren habe ich die bestehende Systematik zur Syndaktylie erweitert und für diesen Typ einen neuen Namen vorgeschlagen: mesoaxiale synostotische Syndaktylie mit Verkleinerung der Phalangen (MSSD); Syndaktylie Typ IX, Malik-Percin-Typ. Diese Bezeichnung wurde in die internationale Literatur eingeführt. Mit Hilfe von über das gesamte Genom verteilten hoch-polymorphen Mikrosatelliten-Markern und einer Kopplungsanalyse habe ich diesen autosomal-rezessiven Phänotyp für Syndaktylie dem Chromosom 17p13.3 zuordnen und auf ein Krankheitsintervall von ~5 cM eingrenzen können. Ø Durch meine eigene Erfahrung der Phänotypisierung von Gliedmaßendefekten in verschiedenen Familien und bei erneuter Durchsicht der diesbezüglichen Publikationen, vermute ich, dass Syndaktylie Typ I in mindestens vier Subtypen unterteilt werden kann. Ich habe festgestellt, daß der häufigste Subtyp von Zygodaktylie, wie er in Familie 2 vorkommt, einem Locus auf Chromosom 3p21.31 mit einem kritischen Intervall von ~0.38 Mb zugeordnet werden kann. Darüberhinaus liefere ich molekulare Beweise für eine weitere genetische Heterogenität innerhalb der Zygodaktylie. In Anbetracht der weiten Verbreitung von Zygodaktylie in allen Populationen, erwarte ich, dass verschiedene Loci für diesen Phänotyp verantwortlich sind und folglich erwarte ich mehr Loci. Da eine durch Gen HOXD13 bedingte Syndaktylie für Familie 3 ausgeschlossen werden konnte, kann davon ausgegangen werden, dass Syndaktylie Typ II genetisch heterogen ist. Eine genomweite Suche ergab, daß der Phänotyp dieser Familie mit Chromosom 14q12 korrespondiert und möglicherweise einen Modifikator-Locus auf Chromosom 2q34-q36 besitzt. Die Entdeckung der drei neuen Syndaktylie-Loci wird bei der klinischen und genetischen Abgrenzung dieser komplexen Missbildung von Gliedmaßen entscheidend helfen können. Weiterhin wird es auch eine enorme Hilfe für Familien mit Gliedmaßenmissbildungen sein, die genetischen Rat suchen. Die weitere Klärung der Funktion der zugrundeliegenden Gene wird unser Verständnis der Gliedmaßenentwicklung verbessern; speziell im Zusammenhang mit der Entwicklung der Anzahl der Finger und Zehen, ihrer Identität und Separierung.


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