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Titel:Virusinduzierte Fusion zur Beseitigung von Tumorzellen
Autor:Horn, Germán Pedro
Weitere Beteiligte: Dobbelstein, Matthias (PD Dr.med)
Veröffentlicht:2005
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2005/0198
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2005-01985
DOI: https://doi.org/10.17192/z2005.0198
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Enhanced Cytotoxicity without Internuclear Spread of Adenovirus upon Cell Fusion by Measles Virus Glycoproteins
Publikationsdatum:2005-04-07
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Viruspread, Fusion, Adenovirus 5, Gentherapie, Adenovirus, Syncytia, Adenovirus, Ausbreitung, Syncytium, Fusion, Gentherapy, Virusausbreitung, Synzytien, Fusion, Gentherapie

Zusammenfassung:
Adenovirus-Vektoren können zur Expression von Fusionsproteine eingesetzt werden, um neue Strategien zur Beseitigung maligner Tumoren zu entwickeln. Dazu ist zunächst zu klären, wie eine Fusion infizierter Zellen die Replikation und Zytotoxizität onkolytischer Adenoviren beeinflusst. Um diese Fragen zu beantworten, wurden in dieser Arbeit adenovirale Vektoren hergestellt (1st Generations-Vektoren), die beide Masernvirusproteine, F und H, gleichzeitig exprimieren. Die Infektion von permissiven Zellen mit diesen Vektoren verursacht die Erzeugung von Synzytien. Dabei bleibt die Replikation der Adenoviren im Kontext einer von der Fusion erhöhten Zytotoxizität ungestört, und die Expression von adenoviralen- und trans-Genen wurde von der Synzytienbildung nicht beeinträchtigt. Sowohl frühe als auch späte adenovirale Proteine wurden von allen Kernen eines Synzytiums importiert. Um eine mögliche Infektion benachbarter Kerne durch eine intrasynzytielle adenovirale Ausbreitung zu untersuchen, wurde eine FISH-Analyse mit adenoviralen DNA-Sonden durchgeführt. Es wurde beobachtet, dass die Replikation während des Infektionsverlaufs nur in einem einzigen Kern des Synzytiums erfolgt. Die Anwendung des MLP-Promoters zur Expression von F- und H-Protein ermöglicht schließlich eine von der Replikation abhängige Expression der Fusionsproteine und somit eine selektive Steuerung der Zytotoxizität. Diese Arbeit zeigt, dass fusionsfähige Adenoviren zur Expression ihrer Genprodukte und zur Replikation ohne Einschränkung in der Lage sind. Ihre erhöhte Zytotoxizität kann dabei durch geeignete Wahl des Promoters auf Tumorzellen fokussiert werden. Zellfusion hat damit das Potenzial, onkolytische Adenoviren in ihrer Wirkung wesentlich zu verstärken.

Summary:
The efficiency of viruses in cancer therapy is enhanced by proteins that mediate the fusion of infected cells with their neighbors. It was reported that replication-competent adenovirus particles can spread between nuclei within fusion-generated syncytia. To assess this conjecture, we generated fusogenic adenoviruses that express a balanced ratio of the F and H glycoproteins of measles virus. The viruses displayed enhancedcytotoxicity but largely unchanged replication efficiencies compared to a nonfusogenic virus. Most notably, thevirus genomes did not spread through fusion-generated multinuclear cells. Hence, adenovirus replication insyncytia remains largely restricted to initially transduced nuclei.


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