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Titel:Untersuchung der Dopaminrezeptor- sowie Hypocretin-Gen-Polymorphismen bei Parkinsin-Patienten mit "Schlafattacken"
Autor:Rissling, Ida
Weitere Beteiligte: Oertel, Wolfgang Herrmann Professor
Erscheinungsjahr:2004
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2004/0616
DOI: https://doi.org/10.17192/z2004.0616
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2004-06169
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Dopamine receptor gene and hypocretin gene polymorphisms in Parkinson s disease patients reporting "sleep attacks"

Dokument

Schlagwörter:
Polymorphismus, Hypocretin, Sudden onset of sleep (SOS), Narkolepsie, Hypocretin, Parkinson-Krankheit, Dopaminrezeptor, "Schlafattacken"

Zusammenfassung:
Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist eine neurodegenerative Erkrankung unklarer Ätiologie. Das IPS wird klinisch durch die Kardinalsymptome wie Ruhetremor, Rigor sowie Bradykinesie gekennzeichnet. Die Ursache der selektiven Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta und der daraus folgende Verlust dopaminerger Neurone, die zum Striatum projizieren, ist unbekannt. Schlafstörungen sowie Tagesmüdigkeit wurden häufig im Zusammenhang mit dem IPS berichtet. Schlafattacken bei Parkinson-Patienten unter der Therapie mit Nonergolin-Dopaminagonisten Pramipexol und Ropinirol wurden erstmals 1999 beschrieben. "Schlafattacken" werden als Episoden eines unerwarteten und ohne Vorwarnung einsetzenden Schlafes definiert. Diese Episoden können im Alltag beispielsweise während des Sprechens, Essens oder Fahrens auftreten, mit einer vorausgehenden Tagesmüdigkeit auftreten und wenige Minuten bis Stunden andauern. Die Schlafattacken bei den erstmals beschriebenen acht Patienten traten während des Fahrens am Steuer eines Fahrzeugs auf und verursachten Verkehrsunfälle. Später wurden Studien veröffentlicht, aus denen hervorging, dass Schlafattacken unter jeglichen dopaminergen Therapie auftreten können. Obwohl seit langer Zeit bekannt ist, dass dopaminerge Medikation Schläfrigkeit verursachen kann, ist die Ätiologie dieser Nebenwirkung, insbesondere der Schlafattacken , unbekannt. Da Nonergolin-Dopaminagonisten eine zu vernachlässigende Affinität zur Dopamin-D1 Rezeptor-Familie besitzt (d. h. D1 und D5 Rezeptoren), haben wir die Hypothese aufgestellt, dass dieses Phänomen insbesondere die Folge einer Aktivierung von Dopamin D2-Rezeptoren darstellt. Daher konzentrierten wir uns in dieser Arbeit auf Untersuchung einiger Polymorphismen, aus der D2 Rezeptor-Familie (DRD2, DRD3 und DRD4) bei Parkinson-Patienten mit und ohne Schlafattacken . Wir untersuchten den TaqI A-Polymorphismus im D2-Dopaminrezeptor-Gen, den Msc I-Polymorphismus im D3-Dopaminrezeptor-Gen sowie den 48 bp-repeat-Polymorphismus und den tandem duplication-Polymorphismus im D4-Dopaminrezeptor-Gen. Narkolepsie wird klinisch durch exzessive Tagesmüdigkeit, Kataplexie und hypnagogen Halluzinationen mit Schlafparalyse beschrieben. Diese Krankheit tritt meist im Jugendalter auf. Hypocretin (HCRT) spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Narkolepsie. Im Tiermodell wurden Mutationen im Hypocretin-System beschrieben. In neuropathologischen Studien wurde bei Narkolepsie-Patienten ein Verlust hypocretinhaltiger Zellen im lateralen Hypothalamus sowie ein nahezu 100%iger Hypocretin-mRNA-Verlust beobachtet. Ferner geht aus Studien hervor, dass HCRT-1 im Liquor meistens nicht messbar ist. Die Pathogenese der Narkolepsie scheint multifaktoriell durch genetische und Umwelt-Faktoren getriggert zu sein. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass das Hypocretin-System in die Pathogenese der Schlafattacken bei Parkinson-Patienten involviert sein könnte und untersuchten die vorbeschriebenen Polymorphismen (-909T/C), (-22C/T), und (-20C/A) im Preprohypocretin-Gen bei Parkinson-Patienten mit und ohne Schlafattacken . Die gegenwärtige Studie zeigt eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem DRD2-Allel A2 und Schlafattacken . Ferner zeigen unsere Ergebnisse eine signifikante Assoziation zwischen dem ( 909T/C)-Polymorphismus und Schlafattacken bei Parkinson-Patienten.

Summary:
Idiopathic Parkinson s disease (PD) is a neurodegenerative disorder of unclear cause. PD is clinically characterized by cardinal signs : resting tremor, rigidity, and bradykinesia. The cause of the selective degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta and the consequent depletion of dopamine in its striatal projections is unknown. Sleep disorders and daytime sleepiness are frequent findings in patients with PD. However, "sleep attacks" in PD patients taking the non-ergoline dopamine agonists (DA) pramipexole (PPX) and ropinirole (ROP) have been described only in 1999. "Sleep attacks" has recently been defined as abrupt episodes of unplanned sleep during activities of daily living where they are not expected to occur (e.g. speaking, eating, or driving). These episodes may be preceded by somnolence and last from a few minutes to several hours. "Sleep attacks" in the nine initially reported cases occurred at the steering wheel and caused car accidents. In the meantime, it has become evident that "sleep attacks" can be associated with any dopaminergic medication. Although dopaminergic agents have been known to induce somnolence for a long time, the etiology of this side effect and particularly of "sleep attacks" is still unknown. Since non-ergoline DA have a negligible affinity to the dopamine D1 receptor family (i.e., the D1 and D5 receptor), we hypothesized that SOS may be associated with an alteration of dopaminergic transmission involving a member of the dopamine D2 receptor family. Therefore this study was performed investigating the distribution of previously identified polymorphisms in the family of dopamine D2 receptor genes (DRD2, DRD3, DRD4) in PD patients with and without SOS and/or daytime sleepiness. Here we examined the Taq IA polymorphism in the DRD2 gene, the Msc I polymorphism in the DRD3 gene, and a tandem duplication polymorphism in the DRD4 gene. Narcolepsy is characterized by excessive daytime sleepiness, cataplexy, hypnagogic hallucinations, and sleep paralysis and usually begins during adolescence. Hypocretins (HCRT) play a major role in the pathophysiology of narcolepsy. Human narcolepsy is probably caused by deficient HCRT neurotransmission in the lateral hypothalamus. Animal models showed narcolepsy syndromes to be caused by mutations in the hypocretinergic system. In humans, HCRT-1 is almost undetectable in the cerebrospinal fluid (CSF), and narcolepsy pathogenesis appears to be multifactorial and triggered by genetic and environmental factors. Neuropathologic studies demonstrated an almost complete loss of HCRT mRNA and peptides in human narcoleptic brains. We therefore hypothesized that the HCRT system may also be involved in the pathogenesis of SOS in PD and investigated the distribution of the previously described preprohypocretin (-909C/T), (-22C/T), and (-20C/A) polymorphisms in PD patients with and without SOS. In summary, this study demonstrates a significant association between the DRD2 variant allele A2 and SOS in PD patients. Furthermore, our results show a significant association between the (-909C/T) preprohypocretin polymorphism and SOS in PD.


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