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Titel:Mutationsanalyse des Pro-Opiomelanocortin-Gens bei extrem adipösen Kindern und Jugendlichen
Autor:Nottebom, Klaus
Weitere Beteiligte: Hebebrand, Johannes, Prof. Dr.
Veröffentlicht:2003
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2003/0237
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2003-02373
DOI: https://doi.org/10.17192/z2003.0237
DDC: Medizin
Titel(trans.):Mutationsanalysis of the Pro-Opiomelanocortin-Gen in a group of extrem obese children
Publikationsdatum:2003-03-13
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Gewichtsregulation, POMC-Gen, Fettsucht, MC4 Rezeptor, obesity, Übergewicht, pomc-gen, body-weight-regulation

Zusammenfassung:
Adipositas stellt in der heutigen Gesellschaft ein ernstzunehmendes gesundheitspolitisches Problem dar. Untersuchungen des ?National Center for Health Statistics? zwischen den Jahren 1960-94 zeigen, daß der Anteil an übergewichtigen Personen in den USA in diesem Zeitraum stetig zunahm. Neben einer erhöhten Nahrungsmittelverfügbarkeit und einer Abnahme der individuellen körperlichen Aktivität sind genetische Faktoren für die Entwicklung einer Adipositas verantwortlich. Adoptions- und Zwillingsstudien zeigen dies eindrucksvoll. Formalgenetische Studien belegen den genetischen Beitrag zur phänotypischen Varianz des Körpergewichts. Zudem brachten vor allem die verschiedenen Mausmodelle neue Erkenntnisse. Das Ende 1994 identifizierte Hormon Leptin, das von Fettzellen produziert wird, erhärtete die These einer hormonellen Rückkopplung und zentralen Steuerung der Gewichtsregulation. Auch beim Menschen konnten relevante Mutationen im Leptin-Gen bei einzelnen extrem adipösen Menschen identifiziert werden. Andere im ZNS produzierte Hormone interagieren mit diesem Regelkreis und sind somit höchstwahrscheinlich an der Gewichtsregulation mitbeteiligt. Der Melanocortin-4-Rezeptor spielt hierbei eine wichtige Rolle. Sowohl Tiermodelle als auch Studien am Menschen zeigen, daß spezifische Mutationen des MC4-Rezeptors mit Adipositas einhergehen. Das hier untersuchte Proopiomelanocortin-Gen (POMC) stellt die Matrize für den natürlichen Liganden des MC4-Rezeptors, das alpha-MSH, dar. Außer dem alpha-MSH werden die ebenfalls vor allem zentral exprimierten Hormone ACTH, beta-und gamma-Lipotropin, beta- und gamma-MSH, beta-Endorphin und das 16-K-Fragment vom POMC-Gen kodiert. Kopplungsanalysen dreier verschiedener Kohorten mit unterschiedlichen ethischen Ursprüngen zeigten eine Kopplung von Plasma-Leptin-Spiegeln und dem Bereich des Chromosoms 2p, in dem das POMC-Gen liegt. Krude et al. identifizierten 1998 bei zwei Kindern mit Pigmentierungsstörungen, ACTH-Mangel und extremer Adipositas Mutationen im POMC-Gen. Bezugnehmend auf diese Ergebnisse wurde in dieser Arbeit mit Hilfe molekulargenetischer Methoden (Polymerase-Chain-Reaktion, Single-Strand-Conformation-Analysis) ein Mutationsscreen des POMC-Gens an einer Gruppe 96 extrem adipöser Kinder und Jugendlicher durchgeführt. Es wurden acht verschiedene Varianten mittels Single-Strand-Conformation-Analysis gefunden und durch Sequenzierung identifiziert: Eine 9-Basenpaar-Insertion (AGC-AGC-GGC) sowie eine 18-Basenpaar-Insertion (AGC-AGC-GGC)2 zwischen Position 6997/6998 der Sequenz nach Takahashi im Bereich des 16-K-Fragments, eine 6-Basenpaar-Insertion (GGG-CCC) zwischen Position 7304/7305 der Sequenz nach Takahashi im für das gamma-Lipotropin kodierenden Bereich, zwei Punktvarianten (Guanin zu Thymin an Position 7316 und Adenin zu Guanin an Position 7341 der Sequenz nach Takahashi) im für das gamma-Lipotropin kodierenden Bereich, von denen eine zu einem Kettenabbruch führt (Nonsensemutation), und fünf Basenpaar-Austausche, bei denen sich die ursprüngliche Aminosäuresequenz nicht ändert. Assoziationsstudien zu diesen Varianten in einer Kontrollgruppe von 60 untergewichtigen Studenten waren negativ. Somit haben Varianten im POMC-Gen in der hier untersuchten Studiengruppe keinen generellen Einfluss auf den Phänotyp Adipositas.

Summary:
Adipositas represents a serious health problem in the current company. Investigations of the ?nationally center for Health Statistics? between the years 1960-94 show that the share in overweight persons in the USA in this period steadily increased. Next to an increased food availability and a removal of the individual physical activity, genetic factors are responsible for the development of an Adipositas. Adoption studies and twin studies show this impressively. Formal gene tables studies belay the genetic contribution to the phänotypic Varianz of the body weight. Moreover the different mouse models brought new recognitions . The Hormone Leptin that is produced by fat cells was identified 1994 and confirmed the thesis of a hormone feed-back mechanism and a central control of the body-weight regulation system. Also in humans relevant mutations in the Leptin gene could be identified in single extremely adipösen persons. Other hormones produced in the ZNS interact with this rule circle and are therefore most likely participant of the body-weight regulation system. The Melanocortin-4-Rezeptor plays herewith an important role. Animal models and studies with humans places that specific mutations of the MC4-Rezeptors are korrelated with obesity. The Proopiomelanocortin gene (POMC) examined here is the matrix for the alpha MSH which is the natural Liganden of the MC4-Rezeptors. Additional to alpha MSH, ACTH ,beta and gamma Lipotropin, beta and gamma MSH, beta Endorphin and the 16-K-Fragment are produced by the POMC gene code. Linkage analyses of threefold different cohort with different ethical origins showed a correlation of plasma-Leptin-levels and the area of the chromosome 2p in which the POMC gene lies. Krude et al. identified 1998 mutations in the POMC gene of two children with pigmentation interferences ACTH deficiency and extreme Adipositas . In this work by means of molekulargenetischer methods (Polymerase-Chain-Reaktion, Single-strand-Conformation-Analysis) i did a Mutationsscreen of the POMC gene at a group 96 extremely obese children. Eight different variants were found by means of Single-strand-Conformation-Analysis and were identified by Sequencing: a 9-bp- insertion(AGC-AGC-GGC) as well as a 18-bp- insertion(AGC-AGC-GGC-AGC-AGC-GGC) between position 6997/6998 of the sequence after Takahashi in the area of the 16-K-Fragments, a 6-basenpaar insertion(GGG-CCC) between position 7304/7305 of the sequence after Takahashi in the area coding for the gamma Lipotropin, two point variants (Guanin to Thymin onOf which one to a chain discontinuance leads (Nonsensemutation), and five bases couple exchanges with which the original amino acid sequence does not change. Assoziationsstudies to these variants in a controll-group of 60 underweight student were negative. Therefore variants in the POMC gene in the studies group examined here have no general influence on the Phänotyp Adipositas.


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