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Identifikation von microRNA-Markern der Glioblastoma progression
Das GBM ist eine primär hirneigene, hoch invasive Neoplasie mit fataler Prognose. Als zentrale Mediatoren der post-transkriptionellen Genexpression regulieren miRNAs kritische Signalwegen des GBM. Die ausgeprägte Rezidivneigung und die rapide Entwicklung von Resistenzen gegenüber der adjuvanten Ther...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2023
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Das GBM ist eine primär hirneigene, hoch invasive Neoplasie mit fataler Prognose. Als zentrale Mediatoren der post-transkriptionellen Genexpression regulieren miRNAs kritische Signalwegen des GBM. Die ausgeprägte Rezidivneigung und die rapide Entwicklung von Resistenzen gegenüber der adjuvanten Therapie, stellen zentrale Probleme in der Behandlung des GBM dar. Bedeutende Mediatoren dieser fatalen Tumoreigenschaften sind GSCs, eine kleine Tumorzellfraktion mit stammzellähnlichen Charakteristiken. Ziel dieser Arbeit ist es, miRNAs als potenzielle Marker und Regulatoren für die Progression des GBM zu analysieren. Unter Berücksichtigung der einzigartigen Rolle von GSCs wurde das miRNA Profil dieser Tumorzellfraktion differenziert untersucht. Zudem wurden die Hintergründe und Konsequenzen der verminderten Expression von miR-181a-5p, einer Tumorsuppressor miRNA im GBM, detailliert exploriert.
ADAM8 ist eine Disintegrin-Metalloproteinase, die durch Initiation von intrazellulären Signalwegen die Expression von weiteren Onkogenen fördern kann. Vor diesem Hintergrund ergründete die erste vorgestellte Studie die Zusammenhänge zwischen ADAM8-induzierter, onkologischer Signalgebung und der verminderten miR-181a-5p Expression im GBM. Die miR-181a-5p Expression zeigte sich nicht nur in ADAM8- Knockout U87 Zellen erhöht, sondern auch in EVs dieser Zellen. Der verminderten miR- 181a-5p Expression in U87 Zellen lag die ADAM8-induzierte gesteigerte Stimulation von den MAPK- und STAT3- Signalwegen zugrunde. Diese Studie demaskierte ein komplexes miR-181a-5p/MAPK/MMP9 Netzwerk, da die transiente Überexpression von miR-181a-5p zu verminderter Zellproliferation und erniedrigter MMP9 Expression führte. In GBM-Gewebeproben zeigten die stark exprimierten Onkogene ADAM8 und MMP9 eine positive Korrelation. Gegensätzlich war miR-181a-5p nur niedrig exprimiert. Um die Eignung von miR-181a-5p als potenziellen Biomarker zu prüfen, analysierten wir EVs aus Serumproben von drei Patienten mit Glioblastomrezidiven und zeigten, dass die miR-181a-5p Expression mit dem Krankheitsprogress sinkt.
In der zweiten Studie wurde das miRNA-Profil von GSCs und ihrem differenzierten Status untersucht, um die regulatorische Rolle von miRNAs auf Tumorstammzelleigenschaften zu beleuchten. Mit der Ausdifferenzierung von GSCs zu astrozytären Tumorzellen, änderte sich die miRNA Expression deutlich, insgesamt wurden 31 dysregulierte miRNAs entdeckt. Unter Berücksichtigung von Literaturrecherchen und bioinformatischer Analysen wurden vier miRNAs miR-425-5p, miR-223-3p, let-7a-5p und miR-17-5p als potenzielle Mediatoren von GSC- Eigenschaften vorgestellt und weitergehend untersucht. Am eindeutigsten stellte sich die Überexpression von miR-425-5p in GSCs dar. In einer primären Glioblastomzelllinie
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führte die transiente Überexpression von miR-425-5p zu erniedrigten Expressionen von PTEN und GFAP, deren mRNA-Sequenzen potenzielle Ziele dieser onco-miRNA sind. Ein verändertes miRNA-Expressionsprofil ist mit Kernmerkmalen des Glioblastoms wie Invasion, therapeutischer Resistenz und Tumorheterogenität assoziiert. Da die veränderte Expression zahlreicher miRNAs, einschließlich miR-425-5p und miR-181-5p, eng mit der Glioblastomprogression assoziiert ist, werden miRNAs als zukünftige Biomarker für Glioblastomrezidive diskutiert. |
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| DOI: | 10.17192/z2023.0626 |