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Funktionelle Bedeutung der Protein-Sequestrierung in zytosolische Nipahvirus-Einschlusskörperchen
Das Nipahvirus (NiV) ist ein hochpathogenes Virus, das schwere respiratorische und neurologische Erkrankungen verursacht. Um die auf zellulärer Ebene noch wenig untersuchte hochproduktive NiV-Vermehrung besser zu verstehen, beschäftigt sich diese Arbeit mit der funktionellen Bedeutung sog. Einschlus...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2023
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Das Nipahvirus (NiV) ist ein hochpathogenes Virus, das schwere respiratorische und neurologische Erkrankungen verursacht. Um die auf zellulärer Ebene noch wenig untersuchte hochproduktive NiV-Vermehrung besser zu verstehen, beschäftigt sich diese Arbeit mit der funktionellen Bedeutung sog. Einschlusskörperchen (inclusion bodies, IBs), die von allen nicht-segmentierten Negativstrang-RNA-Viren im Zytosol infizierter Zellen gebildet werden. IBs werden allgemeinhin als membranlose „flüssige Organellen“ beschrieben, in denen vermutlich die virale RNA-Replikation stattfindet. Allerdings ist die Rolle der NiV-IBs weitgehend unbekannt. Diese Arbeit zeigt erstmalig, dass NiV-IBs nicht nur klassische Eigenschaften „flüssiger Organellen“ haben, sondern darüber hinaus wichtige bisher unbeschriebene Eigenschaften besitzen. So enthalten NiV-IBs Komponenten, die auch in zellulären Aggresomen zu finden sind (γ-Tubulin, HDAC6, BAG3) und sind wie diese in der Lage überschüssige virale und nicht-virale Proteine aus dem Zytosol zu sequestrieren. Damit zeigen NiV-IBs funktionell Aggresom-ähnliche Eigenschaften. Beide Kompartimente unterscheiden sich aber deutlich in ihrer Struktur und Protein-Zusammensetzung und vor allem auch dadurch, dass die Protein-Sequestrierung in NiV-IBs keine Mikrotubuli-abhängigen aggresomalen Transportwege benötigt. Die Sequestrierung von viralen und nicht-viralen Proteinen in NiV-IBs dient vermutlich der Reduktion des proteotoxischen Stresses, der durch die Überexpression von Proteinen während einer viralen Infektion entsteht. Dadurch kann die zelluläre Fitness verbessert und die virale Replikation gewährleistet werden. Eine weitere Funktion der NiV-IBs, die mit der Sequestrierung zytosolischer Proteine assoziiert ist, ist die Antagonisierung der Interferon (IFN)-Antwort. Diese Arbeit zeigt erstmalig, dass NiV-IBs die Signaltransduktoren STAT1 und STAT2 rekrutieren, wobei die Sequestrierung über eine spezifische Interaktion mit dem viralen Phosphoprotein vermittelt wird, welches in NiV-IBs akkumuliert. Dies führt zu einer Depletion frei verfügbarer STAT-Proteine im Zytosol. Bei einer IFN-Stimulation kann deshalb keine STAT-Aktivierung und -Phosphorylierung durch die IFN-Rezeptoren induziert werden. Folglich ist die nukleäre Translokation von phosphorylierten STAT-Proteinen und die nachfolgende Induktion der antiviralen Genexpression verhindert. In infizierten Zellen mit NiV-IBs ist deshalb die autokrine IFN-Signalweiterleitung und die Expression antiviraler Proteine blockiert, was eine erfolgreiche Virusvermehrung unterstützt. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass NiV-IBs Kompartimente darstellen, die neben ihrer vermuteten direkten Rolle in der viralen Replikation, die Virusvermehrung indirekt unterstützen, indem sie zytosolische Proteine sequestrieren und dadurch einerseits den proteotoxischen Stress limitieren und andererseits die IFN-vermittelte Immunantwort antagonisieren. |
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| DOI: | 10.17192/z2023.0609 |