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Die Rolle des Neuropeptids Adrenomedullin im Rabiesvirus-infizierten Maushirn
Die Tollwut ist immer noch eine weltweit gefürchtete und fast ausnahmslos tödlich verlaufende Infektionskrankheit, für die es keine erfolgreichen Therapieoptionen gibt. Für deren Entwicklung ist das Verständnis zugrundeliegender Pathogenitätsmechanismen essentiell. Bislang ist ein...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2023
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Die Tollwut ist immer noch eine weltweit gefürchtete und fast ausnahmslos tödlich verlaufende Infektionskrankheit, für die es keine erfolgreichen Therapieoptionen gibt. Für deren Entwicklung ist das Verständnis zugrundeliegender Pathogenitätsmechanismen essentiell. Bislang ist eine Vielzahl hocheffizienter Strategien des Rabiesvirus (RABV) bekannt, mit dem es die Immunantwort des Wirts zu seinen Gunsten beeinflusst. Im Rahmen zerebraler Virusinfektionen werden Neuropeptide, wichtige Mediatoren für die Kommunikation zwischen Nerven- und Immunsystem, hochreguliert. Eines davon ist Adrenomedullin (ADM), das antiinflammatorische Effekte und positiven Einfluss auf die endotheliale Barrierefunktion bei bakteriellen Infektionen und Inflammation zeigt. Zudem beeinflusst es die Aufrechterhaltung der Blut-Hirn-Schranke. Vor diesem Hintergrund könnte also die Regulation von ADM durch das RABV eine weitere immunevasive Strategie des Virus darstellen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern ADM bei der RABV-Infektion die Immunevasion des Virus und die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke beeinflusst.
Dazu wurden Mäuse mit dem hochpathogenen RABV-Stamm DOG4 i. m. sowie dem apathogenen RABV-Stamm CVS-F3 i. n. inokuliert. Mit RNA aus dem zu verschiedenen Zeitpunkten der Erkrankung gewonnenen Hirngewebe wurde mittels quantitativer Echtzeit PCR eine Genexpressionsanalyse von Adm und seinen Rezeptorkomponenten durchgeführt. Außerdem wurde die Proteinexpression von ADM und seiner Rezeptorkomponente Receptor activity-modifying protein (RAMP) 2 sowie die am restriktiven Transport über die Blut-Hirn-Schranke beteiligten Komponenten Intercellular adhesion molecule (ICAM) 1 und Claudin (CLDN) 5 mit immunhistochemischer und Doppelimmunfluoreszenzfärbung dargestellt. Zusätzlich wurde der Übertritt von CD3-markierten T-Zellen und dem Plasmaprotein Albumin ins RABV-infizierte Kleinhirn untersucht. Nach der Inokulation des hochpathogenen DOG4 zeigte sich im Kleinhirn eine Hochregulation von ADM und seiner Rezeptorkomponente RAMP2. Außerdem fanden sich Hinweise für einen möglichen hemmenden Einfluss von ADM auf die Hochregulation von ICAM1 sowie für einen verringerten Übergang der CLDN5-Konformation in seine durchlässigere Zig Zag-Form. Während es nach DOG4-Inokulation zu eindeutig weniger Plasmaproteinübertritt ins infizierte Kleinhirn kam, blieb eine Invasion von Immunzellen nicht aus. Jedoch fanden sich diese interessanterweise nur in einer gewissen räumlichen Distanz und nie im direkten Kontakt zu RABV-infizierten Neuronen. Zusammenfassend könnte ADM also durchaus eine Rolle hinsichtlich einer unterdrückten bzw. verminderten Immunantwort spielen. Neben dem verringerten Übertritt von Plasmaproteinen ins ZNS erscheint vor allem der Effekt der Distanzwahrung vor eingewanderten Immunzellen interessant und bedarf weiterer Erforschung. |
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| DOI: | 10.17192/z2023.0583 |