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Protektiver Effekt von Interferon Typ I auf die Barrierefunktion des humanen Atemwegsepithels während einer Rhinovirus-Infektion
Infektionen mit humanen Rhinoviren (HRV) sind ganzjährig, besonders ausgeprägt im September, detektierbar, die häufigste Ursache von Infektionen der oberen Atemwege und können bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen deutliche Verschlimmerung der Symptome, sogenannte Exazerbationen, auslösen...
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| 1. Verfasser: | |
|---|---|
| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2023
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Infektionen mit humanen Rhinoviren (HRV) sind ganzjährig, besonders ausgeprägt im September, detektierbar, die häufigste Ursache von Infektionen der oberen Atemwege und können bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen deutliche Verschlimmerung der Symptome, sogenannte Exazerbationen, auslösen. Auch die Barrierefunktion des Atemwegsepithels kann durch eine Infektion mit HRV und anderen respiratorischen Viren beeinträchtigt werden, wodurch sich das Risiko einer sekundären bakteriellen Infektion erhöhen kann. Bisher existieren gegen die meisten respiratorischen Viren noch keine Therapeutika oder Impfprophylaxen, so auch nicht gegen Infektionen mit HRV. Ein Ansatzpunkt für eine mögliche Therapie könnte das breite antivirale Wirkungssprektrum der Interferone (IFNe) Typ I und Typ III sein. In vitro zeigen diese IFNe protektive Effekte gegen virale Infektionen. Für einen zukünftigen IFN-Behandlungsansatz ist es nötig, diese Effekte von IFN während einer viralen Infektion genauestens zu untersuchen. Bis dato wurde nicht gezeigt, ob eine Vorbehandlung mit IFN Typ I viral-induzierte Beeinträchtigungen der Barrierefunktion des Atemwegsepithels beeinflusst. Aus diesem Grund war das primäre Ziel dieser Arbeit die Untersuchung des Effekts einer IFN β1a-Vorbehandlung auf die Barrierefunktion während einer HRV16-Infektion. Hierzu wurden primäre bronchiale Epithelzellen (Primary Bronchial Epithelial Cells; pBECs) in Air-Liquid Interface (ALI)-Kultur als Modell gewählt und zu einem differenzierten, pseudostratifizierten Flimmerepithel kultiviert. Die differenzierten Zellen wurden mit IFN β1a vorbehandelt und anschließend für 24 h bis 72 h mit HRV16 infiziert. In den unbehandelten, HRV16-infizierten Zellen wurde nach 24 h viraler Infektion eine Abnahme der Barrierefunktion gezeigt, gekennzeichnet durch eine Abnahme des transepithelialen Widerstands und eine Zunahme der Permeabilität. Nach 48 h und 72 h regenerierten sich diese Parameter wieder, allerdings lag zu diesen Zeitpunkten das Tight Junction-Netz dissoziiert vor. In den IFN β1a-vorbehandelten Zellen konnte eine verringerte Viruslast, sowie eine Verhinderung des HRV16-induzierten Effekts auf die Tight Junction-Netze, die Barrierefunktion und die Zellviabilität beobachtet werden. Somit konnte ein protektiver Effekt einer IFN β1a-Vorbehandlung nicht nur in Bezug auf Viruslast, sondern auch auf die Barrierefunktion der Epithelzellen nachgewiesen werden. Infektionen mit HRV16 induzierten eine über die Zeit zunehmende Beeinträchtigung der Zilien. Diese lagen nach viraler Infektion verkürzt vor oder fehlten teilweise ganz. Dies kann die mukoziliäre Clearance reduzieren, wodurch weniger Pathogene mechanisch von der Barriere entfernt werden können. Somit könnte das Eindringen von Bakterien während einer viral-bakteriellen Ko-Infektion zusätzlich erleichtert sein. Auch hier hatte IFN β1a einen schützenden Effekt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass während einer viral-bakteriellen Ko-Infektion eine IFN β1a-Vorbehandlung die Translokation von Streptococcus pneumoniae in die Zellschicht der differenzierten pBECs zu reduzieren vermochte.
Der Mechanismus, der zu einer HRV-induzierten Beeinträchtigung der Barrierefunktion des Atemwegsepithels führt, ist bis dato unbekannt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Stimulation mit dem Immunstimulans Poly(I:C) keinen Effekt auf die Funktion der Barriere der pBECs in ALI-Kultur hatte. Diese Beobachtung legt nahe, dass wahrscheinlich die virale Replikation für die HRV-induzierte Beeinträchtigung des Atemwegsepithels verantwortlich ist.
Insgesamt zeigen die Daten dieser Arbeit erstmals, dass eine IFN β1a-Vorbehandlung einen protektiven Effekt auf die Barrierefunktion differenzierter primärer bronchialer Epithelzellen während einer HRV16-Infektion hat und zusätzlich die bakterielle Invasion während einer viral-bakteriellen Ko-Infektion reduziert wird. |
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| Umfang: | 180 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2023.0417 |