Vergleichende Wirkstudie zu Hypericin und 131I-Hypericin bei der photodynamischen Therapie des kindlichen Rhabdomyosarkoms

Rhabdomyosarkome gehören zu den häufigsten soliden Tumoren des Kindesalters. Besonders der alveoläre Subtyp zeigt ein invasives Wachstum mit frühzeitiger Metastasierung. Trotz intensiver Therapiestrategien, bestehend aus system- und lokaltherapeutischen Maßnahmen, bleibt die Prognose oftmals deutlic...

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Main Author: Ocker, Lennart Tim
Contributors: Seitz, Guido (Prof. Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2020
Medizin
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Rhabdomyosarkome gehören zu den häufigsten soliden Tumoren des Kindesalters. Besonders der alveoläre Subtyp zeigt ein invasives Wachstum mit frühzeitiger Metastasierung. Trotz intensiver Therapiestrategien, bestehend aus system- und lokaltherapeutischen Maßnahmen, bleibt die Prognose oftmals deutlich eingeschränkt. Viele Patienten leiden an den Folgen mutilierender Tumoroperationen und den Nebenwirkungen der kombinierten Radiochemotherapie, sodass innovative Behandlungsoptionen dringend benötigt werden. Hypericin, einer der Hauptbestandteile des Johanniskrauts, besitzt photosensibilisierende Eigenschaften und konnte klinisch bereits zur photodynamischen Therapie verschiedener Tumorentitäten etabliert werden. In den vorliegenden in vitro Untersuchungen wurde Hypericin zunächst für die photodynamische Behandlung verschiedener alveolärer RMS-Zelllinien eingesetzt. Hypericin präsentierte sich hier als potenter Photosensitizer, der nach schneller zellulärer Aufnahme schon in geringen Dosierungen stark ausgeprägte anti-tumorigene Effekte zeigte. In den untersuchten Tumorzelllinien zeigte Hypericin eine individuelle intrazelluläre Distribution und wirkte dabei selektiv über eine Affektion einzelner Organellen. Mithilfe molekularer Studien konnte die Apoptose im gewählten Dosisbereich als vorherrschende Zelltod-Modalität identifiziert werden. In zytomorphologischen Untersuchungen konnten erstmals Veränderungen im Rahmen der Hypericin-PDT auf elektronenmikroskopischer Ebene dargestellt werden, die auf eine Affektion der Zytoplasma-Membran hindeuten. In dreidimensionalen Tumormodellen durchdringt Licht nur die oberflächlichen Schichten des Tumors, während tiefer gelegene Areale von der PDT nicht erreicht werden. Durch eine Kopplung des Radionuklids 131I an das Hypericin-Molekül können diese im Rahmen einer gezielten Radiotherapie geschädigt werden, sodass eine Erweiterung des Aktionsradius dieses modifizierten Photosensitizers stattfindet. Eine nicht-radioaktive Iodierung von Hypericin war einfach und kostengünstig durchführbar und führte bei vergleichbarer zellulärer Aufnahme zu einer geringfügigen Abschwächung seiner anti-tumorigenen Potenz. 131I-Hypericin zeigte im Aktivitätsbereich von 10.000 bis 100.0000 Bq ausgeprägte zytotoxische Effekte auf die Tumorzellen, jedoch führte die Kombinationstherapie mit gleichzeitiger photodynamischer Behandlung aufgrund niedriger Konzentrationen nicht zu einer additiven Verstärkung der anti-tumorigenen Wirkung. Kombinationen einer gezielten systemischen Radiotherapie mit 131I-Hypericin und einer photodynamischen Therapie mit konventionellem Hypericin sind dagegen weiterhin denkbar und werden in weiterführenden in vivo Modellen durch unsere Arbeitsgruppe untersucht.
Physical Description:116 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2020.0034