Der chronische Konsum von Fruchtsaft aus Annona muricata initiiert und beschleunigt die Entwicklung einer Tauopathie in Wildtyp und MAPT transgenen Mäusen

Tauopathien bilden eine heterogene Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, welche durch die Akkumulation des Mikrotubuli-stabilisierenden Proteins Tau in verschiedenen Hirnregionen charakterisiert sind. Zu den Vertretern dieser Erkrankungen gehören unter anderem die frontotemporale Demenz und Pa...

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Main Author: Rottscholl, Robert
Contributors: Oertel, W. H. (Prof. Dr. Dr. h.c.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2017
Nervenheilkunde
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Tauopathien bilden eine heterogene Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, welche durch die Akkumulation des Mikrotubuli-stabilisierenden Proteins Tau in verschiedenen Hirnregionen charakterisiert sind. Zu den Vertretern dieser Erkrankungen gehören unter anderem die frontotemporale Demenz und Parkinsonismus mit Bezug zu Chromosom 17 in Verbindung mit Mutationen im Mikrotubuli-assoziierten Protein Tau (FTDP17 MAPT) und die als atypisches Parkinson-Syndrom klassifizierte progressive supranukleäre Blickparese (PSP). Während Mutationen im Tau-Gen bei der FTDP17 MAPT für die Krankheitsentstehung verantwortlich sind, ist die Ätiologie der PSP weitgehend ungeklärt. Hinweise auf die Beteiligung eines Umweltfaktors bei der Pathogenese der PSP ergaben sich durch die Beobachtung, dass die hohe Prävalenz atypischer Parkinson-Syndrome auf Guadeloupe mit dem Verzehr von Produkten aus Annona muricata (Spanisch: Guanábana, Portugiesisch: Graviola) verbunden ist. In Früchten, Säften und Blättern dieser Spezies wurde Annonacin, ein potenter Komplex I-Inhibitor der mitochondrialen Atmungskette, isoliert, das eine Störung des Energiemetabolismus mit Reduktion der ATP-Spiegel hervorruft und im zentralen Nervensystem sowohl in vivo als auch in vitro zu einer Tau-Umverteilung sowie zu einer Akkumulation von hyperphosphoryliertem Tau führt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Klärung der Frage, ob im Hinblick auf die Entwicklung einer Tau-Akkumulation eine Interaktion zwischen diesem Umweltfaktor und einer genetischen Prädisposition besteht. Zu diesem Zweck wurden zwei Tau-transgene Mauslinien sowie eine Kontrollgruppe (nTg) über einen Zeitraum von einem Jahr entweder mit Saft aus den Früchten von Annona muricata (Graviolasaft) oder Wasser behandelt. Die Tau-Mutanten trugen dabei entweder humanes Wildtyp Tau (hWT) oder Tau mit der R406W-Mutation (R406W). Nach einem Jahr wurden die Tiere geopfert und die Gehirne wurden entnommen, um sie im Anschluss immunhistochemisch zu färben und die Zellzahlen mit Hilfe stereologischer Untersuchungsmethoden zu ermitteln. Im Frontal- und Parietalkortex war die Gesamtzellzahl im Behandlungsarm mit Saft aus Annona muricata beim phosphorylierten Epitop 231 (AT180, p<0,001) sowie dem doppel-phosphorylierten Epitop 202/205 (AT8, p<0,05) des Tau-Proteins signifikant höher. Dabei wiesen die mit Saft behandelten Mäuse mit R406W-Mutation bei der Färbung mit dem AT180-Antikörper deutlich mehr Tau-positive Neurone auf als die Tiere gleichen Genotyps im Behandlungsarm mit Wasser (Frontalkortex: 79893±8046 vs 50628±4938, p<0,05; Parietalkortex: 26396±1547 vs 19943±2313, p<0,01). Zusätzlich waren in der Saftgruppe deutlich weniger apikale Dendriten zu beobachten. Vergleichbare Ergebnisse fanden sich auch beim Epitop 202/205. In den Unterregionen des Hippocampus mit Hilus, CA1 und CA2/3 wurden die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsmodalitäten bei der R406W-Mutante ebenfalls beobachtet. Bei der Färbung mit dem AT8-Antikörper waren in diesen Regionen auch Tau-positive Neurone bei Tieren mit humanem Wildtyp Tau im Behandlungsarm mit Saft festzustellen. Vergleichbare Ergebnisse zeigten sich für diesen Genotyp ebenso im Frontal- und Parietalkortex, hier waren im Behandlungsarm mit Saft auch nicht transgene Tiere Tau-positiv. Darüber hinaus war das doppel-phosphorylierte Epitop 396/404 (AD2) ausschließlich bei safttrinkenden Mäusen mit R406W-Mutation nachzuweisen. Ein Nervenzelluntergang ließ sich nicht feststellen, ebenso war kein Unterschied bei der Anzahl der Mikroglia oder Astrozyten vorhanden. Allerdings zeigte die Synaptophysin-Färbung im Frontalkortex eine signifikant geringere optische Dichte im Behandlungsarm mit Saft, welches als einer der ersten Schritte im neurodegenerativen Prozess erachtet werden kann. Des Weiteren ließ sich eine Zunahme an 3-Nitrotyrosin-positiven Neuronen im Behandlungsarm mit Saft feststellen, sodass sich Hinweise auf die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies ergaben. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit im Hinblick auf die Entwicklung einer Tau-Akkumulation einen additiven Effekt zwischen genetischer Prädisposition und einem Umweltfaktor auf. Danach führte der chronische, orale Konsum von Saft aus Annona muricata über einen Zeitraum von einem Jahr zu einer Akkumulation von hyperphosphoryliertem Tau sowie zu einer somatodendritischen Tau-Umverteilung bei Mäusen mit R406W-Mutation. Außerdem entwickelten transgene Mäuse mit humanem Wildtyp Tau eine Tau-Akkumulation, welche mit der der Patienten auf Guadeloupe vergleichbar ist. Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse sollte der Konsum von Saft aus Annona muricata vermieden werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2017.0384