Einfluss einer gain-of-function-Mutation im Plcg2-Gen auf eine Helicobacter felis-induzierte gastrale MALT-Lymphom Entwicklung

Das Marginalzonen B-Zell-Lymphom vom MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)-Typ des Magens ist eine Modellerkrankung für das Verständnis, wie eine bösartige Tumorerkrankung aus einer chronischen bakteriellen Helicobacter pylori-Infektion entstehen kann. Unsere Arbeitsgruppe war eine der Ersten die...

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Main Author: Goßmann, Jennifer
Contributors: Neubauer, Andreas (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2015
Innere Medizin
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das Marginalzonen B-Zell-Lymphom vom MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)-Typ des Magens ist eine Modellerkrankung für das Verständnis, wie eine bösartige Tumorerkrankung aus einer chronischen bakteriellen Helicobacter pylori-Infektion entstehen kann. Unsere Arbeitsgruppe war eine der Ersten die zeigen konnte, dass eine Eliminierung von H. pylori im frühen Stadium eines MALT-Lymphoms in vielen Fällen eine langanhaltende Remission bewirkt. Eine H. pylori-Eradikation stellt somit die Therapie erster Wahl im frühen Stadium eines gastralen MALT-Lymphoms dar. Neben Helicobacter-spezifischen Virulenzfaktoren spielen spezifische Wirtsmerkmale bei der Entwicklung von MALT-Lymphomen eine ganz entscheidende Rolle. So führen verschiedene Wirtsgen-Polymorphismen, die für die Immunantwort und Entzündungsreaktion einer H. pylori-Infektion verantwortlich sind, zu einer gesteigerten inflammatorischen Antwort und zu einer stärkeren Neigung, gastrale MALT-Lymphome zu entwickeln. Zudem konnte unsere eigene Arbeitsgruppe zeigen, dass das Gen Phospholipase C gamma 2 in gastralen MALT-Lymphomen, im Vergleich zur chronischen Entzündungsreaktion, überexprimiert ist. Vor diesem Hintergrund untersucht die vorliegende Arbeit, inwieweit Mäuse, die aufgrund einer gain-of-function-Mutation im Plcg2-Gen Symptome einer gesteigerten Entzündungsreaktion und Autoimmunerkrankungen zeigen, eine frühere und höhere Inzidenz aufweisen, H. felis-induzierte MALT-Lymphome zu entwickeln. Eine H. felis-Infektion in Mäusen ruft dabei ganz ähnliche Symptome hervor wie eine humane H. pylori-Infektion. Entgegen der Erwartung konnte gezeigt werden, dass heterozygote Plcg2Ali5/+ Mäuse, im Vergleich zu WT Mäusen, signifikant weniger gastrale MALT-Lymphome entwickeln. Dies wurde von einer Herunterregulation proinflammatorischer Gene und einer verringerten H. felis-spezifischen Antikörperantwort in Plcg2Ali5/+ Mäusen begleitet. Ein B-Zell-Defekt in Plcg2Ali5/+ Mäusen konnte durch in vitro Experimente ausgeschlossen werden. Die Untersuchung regulatorischer T-Zellen im Milzgewebe beider Genotypen zeigte, dass Plcg2Ali5/+ Mäuse eine signifikant höhere Anzahl immunsuppressiver CD73 exprimierender Tregs besitzen. Anhand dieses Ergebnisses lässt sich die in Plcg2Ali5/+ Mäusen verringerte Immunantwort gegenüber einer Helicobacter-Infektion erklären. In dieser Arbeit konnte somit erstmals gezeigt werden, dass die gain-of-function-Mutation im Plcg2-Gen vor einer Helicobacter-induzierten MALT-Lymphom Entwicklung schützt. Die Experimente und Auswertungen innerhalb dieser Arbeit lassen die Schlussfolgerung zu, dass die in Plcg2Ali5/+ Mäusen auftretende erhöhte Anzahl von Tregs möglicherweise für die geringere Entzündungsreaktion und folglich für die reduzierte Entstehung des Lymphoms verantwortlich ist.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2016.0003