In vivo Evaluation antiproliferativ-antiangiogener Therapiestrategien beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom

Das Schilddrüsenkarzinom ist die häufigste endokrine Tumorentität mit einer Inzidenz von 4,3 / 100.000 Erkrankungen pro Jahr bei Männern und 9,9 / 100.000 bei Frauen (Stand 2012). Unter den verschiedenen Schilddrüsenkarzinomentitäten hat das anaplastische Karzinom die höchste Mortalität. Eine kausal...

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Josephs, Dennis
Beteiligte: Hoffmann, Sebastian (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2015
Operative Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Das Schilddrüsenkarzinom ist die häufigste endokrine Tumorentität mit einer Inzidenz von 4,3 / 100.000 Erkrankungen pro Jahr bei Männern und 9,9 / 100.000 bei Frauen (Stand 2012). Unter den verschiedenen Schilddrüsenkarzinomentitäten hat das anaplastische Karzinom die höchste Mortalität. Eine kausale onkologisch korrekte Therapie, die totale Thyreoidektomie, ist in den meisten Fällen nicht mehr möglich. Daher ist eine alternative medikamentöse Therapie im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts eine weitere Möglichkeit. In dieser Arbeit wurden drei Tyrosinkinaseinhibitoren (AEE788, Gefitinib und Vandetanib) und ein monoklonaler Antikörper (Cetuximab) untersucht. In vorangegangenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass mit Tyrosinkinaseinhibitoren und spezifische monoklonale Antikörpern die EGF- und VEGF-Sekretion signifikant gesengt werden konnte. Dies wiederum bewirkt eine geringere Proliferation und Angiogenese. Eine anaplastische Zellkulturlinie (Kat4) wurde in Nu/Nu-Nacktmäusen xenotransplantiert. Nach 7 Tagen wurde das Tumorwachstum beurteilt und die Mäuse in die einzelnen Gruppen randomisiert. AEE788, Gefitinib und Vandetanib wurden über eine Magensonde oral verabreicht. Cetuximab wurde intraperitoneal injiziert. Die Medikamentengabe erfolgte nach einem standardisierten Plan. Wöchentlich wurden die Mäuse gewogen und der Tumor ausgemessen. Nach 3-4 Wochen wurden die Mäuse euthanasiert und die Tumore chirurgisch entfernt. Anschließend erfolgte die Einbettung in Paraffin. Die angefertigten Schnitte wurden anschließend zum einen mit Bromuridin immunhistochemisch eingefärbt. Da sich das Bromuridin nur in proliferierenden Zellen einlagert, ist eine Aussage über die Zellteilung im Tumor möglich gewesen. Die CD31-Färbung diente der Anfärbung der Gefäße. Nach einer bestimmten Formel nach Barth konnten dann daraus die Gefäßoberfläche pro Tumorvolumen und die Gefäßdichte ermittelt werden. In der Arbeit konnte eine signifikante Reduktion der Proliferationsrate aller Substanzen bewiesen werden. Die Kombinationstherapien von AEE788 mit Cetuximab und von Gefitinib mit Vandetanib erbrachten dabei die deutlichste Reduktion. Ein ähnliches Ergebnis konnte auch in der Reduktion der Gefäßoberfläche pro Tumorvolumen nachgewiesen werden. Sowohl die Kombinationstherapien als auch die alleinige Gabe von Cetuximab verringerte die Dichte signifikant. In Bezug auf die Reduktion der Gefäßanzahl war die Kombinationstherapie mit Gefitinib und Vandetanib am deutlichsten und auch signifikant. Diese Ergebnisse korrelieren mit den internationalen Studien. An anderen Tumorentitäten konnte ein ähnlicher Therapieerfolg erzielt werden. Mehrere dieser Medikamente sind daher auch für andere Tumorentitäten schon zugelassen. In Zukunft kann eine multimodale Therapie mit Radiatio, Chirurgie und moderner medikamentöser Therapie dem Patienten mit einem anaplastischen Schilddrüsenkarzinom als erfolgversprechende Alternativ angeboten werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2015.0274