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In vitro Evaluation der Wirkung von Proteasominhibition auf Schilddrüsenkarzinomzellen
Das Schilddrüsenkarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung der endokrinen Organsysteme. Während für gut differenzierte Schilddrüsenkarzinome wie das papilläre und follikuläre Karzinom sehr gute Therapieoptionen existieren, die ein 10-Jahresüberleben von bis zu 98 % ermöglichen, versagen diese bei...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2014
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Das Schilddrüsenkarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung der endokrinen Organsysteme. Während für gut differenzierte Schilddrüsenkarzinome wie das papilläre und follikuläre Karzinom sehr gute Therapieoptionen existieren, die ein 10-Jahresüberleben von bis zu 98 % ermöglichen, versagen diese bei anaplastischen Karzinomen. Das anaplastische Karzinom entspricht dem komplett entdifferenzierten Histiotyp und zählt zu den aggressivsten humanen Karzinomen mit einer Überlebenszeit von wenigen Monaten nach Diagnosestellung. Das Versagen konventioneller Behandlungsansätze erfordert neue innovative Therapiemöglichkeiten. Ein neuer Ansatz der antitumoralen Therapie ist der zielgerichtete Angriff des Ubiquitin-Proteasom Signalwegs durch Pro-teasominhibitoren. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit von Bortezomib (PS-341, Velcade®), der erste Proteasominhibitor, der eine klinische Zulassung erreichte, anhand verschiedener Histiotypen des Schilddrüsenkarzinoms in vitro evaluiert. An drei anaplastischen (Hth74, C643, Kat4), einer follikulären (FTC133) und einer papillären (TPC1) Schilddrüsenzelllinie wurden die durch Bortezomibbehandlung in-duzierten antiproliferativen, proapoptotischen und transkriptionalen Effekte in vitro untersucht. Bortezomib inhibierte die Zellproliferation mit IC50-Werten zwischen 4 nM und 12 nM, steigerte die Aktivität der Caspase-3 und induzierte einen Zellzyklusarrest. Die NFkB- Aktivität wurde hingegen verschieden beeinflusst. Durch die vorliegende systematische in vitro Analyse von Bortezomib an den auf-geführten Histiotypen des Schilddrüsenkarzinoms, konnte aufgezeigt werden, dass Bortezomib effektiv in der Behandlung von anaplastischen Schilddrüsenkarzinom-zellen ist. Dies konnte durch eine signifikante Reduktion des Zellwachstums sowie der Apoptoseinduktion verdeutlicht werden. Die Beeinflussung nuklearer Transkription hin-gegen bleibt kontrovers. Bortezomib wird bereits als Erstlinientherapie des Multiplen Myeloms eingesetzt und wurde in verschiedenen präklinischen und klinischen Studien an anderen soliden Tumorentitäten getestet. Die in der vorliegenden Arbeit nachgewiesenen in vitro Effekte
von Bortezomib, insbesondere an drei anaplastischen Zelllinien, rechtfertigen eine klinische Evaluation der Bortezomibbehandlung beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom und zeigen, dass diese neue Therapieoption durchaus auch für das anaplastische Schilddrüsenkarzinom vielversprechend sein könnte. |
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| DOI: | 10.17192/z2014.0594 |