Synthese neuer Inhibitoren der Peptiddeformylase als potentielle Antimalariawirkstoffe

Malaria ist weltweit eine der bedeutendsten parasitären Erkrankungen, die unbehandelt zum Tod führen kann. Hervorgerufen wird sie durch Parasiten der Gattung Plasmodium. Der Erkrankung steht lediglich eine begrenzte Anzahl an wirksamen Medikamenten entgegen, deren Anwendungsbereiche durch Nebenwirku...

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Main Author: Degenhardt, Inga
Contributors: Schlitzer, Martin (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2013
Pharmazeutische Chemie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Malaria ist weltweit eine der bedeutendsten parasitären Erkrankungen, die unbehandelt zum Tod führen kann. Hervorgerufen wird sie durch Parasiten der Gattung Plasmodium. Der Erkrankung steht lediglich eine begrenzte Anzahl an wirksamen Medikamenten entgegen, deren Anwendungsbereiche durch Nebenwirkungen und Resistenzen weiter eingeschränkt werden. Mit der Entdeckung des parasitären Apikoplasten, einem speziellen Organell, das im evolutionären Verlauf durch sekundäre Endosymbiose aus einer Rotalge entstanden ist, erschlossen sich neue potentielle Angriffspunkte für die Malariatherapie mit Antibiotika. Diese zielen auf die housekeeping-Funktionen des Apikoplasten ab, welche für das Überleben des Parasiten essentiell sind. Viele Antibiotika zeigen einen verzögerten Wirktyp, den delayed death effect. Eines der möglichen Targets innerhalb des Apikoplasten ist die Peptiddeformylase, eine Metalloprotease, welche die hydrolytische Abspaltung des Formylrestes von Formylmethionin katalysiert. In einer vorhergehenden Arbeit konnten durch ein virtuelles Screening der ZINC-Datenbank drei Substanzen identifiziert werden, die IC50-Werte gegen den multiresistenten Dd2-Stamm von P. falciparum im nanomolaren Bereich aufweisen. Basierend auf den gefundenen Wirkstoffen werden im Rahmen der vorliegenden Arbeit neu synthetisierte Verbindungen vorgestellt und Struktur-Wirkungs-Beziehungen abgeleitet. In diesem Zusammenhang wird zum einen untersucht, welchen Einfluss verschiedene funktionelle Gruppe auf die antiplasmodiale Wirksamkeit haben, zum anderen, wie sich die Verlängerung bzw. die Verkürzung der vorhandenen Alkylketten auf die Wirksamkeit und Selektivität auswirkt. Zusätzlich werden die Syntheserouten für die drei Wirkstoffe dargelegt.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0054