Evaluation des oral verfügbaren Smoothened-Antagonisten LDE225 zur Therapie von Inselzelltumoren in der transgenen Rip1Tag2-Maus

Evaluation des oral verfügbaren Smoothened-Antagonisten LDE225 zur Therapie von Inselzelltumoren in der transgenen Rip1Tag2-Maus

Der Hedgehog-Signalweg und sein Rezeptor Smoothened konnten in vorausgegangenen Studien als potenzieller therapeutischer Angriffspunkt bei pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien identifiziert werden. Ziel dieser Arbeit war die Evaluation des oral bioverfügbaren Smo-Antagonisten LDE225 als neue Th...

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Bibliografiske detaljer
Hovedforfatter: Wiese, Dominik
Andre forfattere: Fendrich, Volker (Prof. Dr. med.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprog:German
Udgivet: Philipps-Universität Marburg 2013
Fag:
pancreas
Hedgehog
Pankreas
Rip1Tag2
transgenic
Neuroendokriner Tumor
Hedgehog <Gen>
neuroendocrine tumor
transgen
Medizin
Medical sciences Medicine
Online adgang:PDF-Volltext
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Beskrivelse
Summary:Der Hedgehog-Signalweg und sein Rezeptor Smoothened konnten in vorausgegangenen Studien als potenzieller therapeutischer Angriffspunkt bei pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien identifiziert werden. Ziel dieser Arbeit war die Evaluation des oral bioverfügbaren Smo-Antagonisten LDE225 als neue Therapieoption. Dies war an einem Modell für Inselzelltumoren bisher nicht erfolgt. Um die in vivo Wirksamkeit zu untersuchen fand das transgene Rip1Tag2-Mausmodell für Inselzelltumoren Verwendung. Die Tiere der Therapiegruppe wurden mit LDE225 in der Dosierung 80mg/kg/d von der fünften Lebenswoche an, bis zu ihrem Tod behandelt. Die von therapierten und nicht therapierten Mäusen gewonnenen Pankreata wurden immunhistochemisch und histologisch aufgearbeitet. Zudem wurde aus isolierter Inselzell-RNA synthetisierte cDNA mittels quantitativer real-time-PCR auf die Expression der Hh-Zielgene untersucht. Histologisch verringerte die Behandlung die Tumorfläche um 95% gegenüber unbehandelten Rip1Tag2-Mäusen. Zudem überlebten im Survival-Versuch die therapierten Mäuse im Median signifikant länger als die Kontrollgruppe (p<0,05). Die quantitative real-time-PCR zeigte eine deutliche Expressions-Minderung der Hh-Zielgene Gli1, Ptch1 und Hip1, was ein Vorliegen effektiver Dosen des Wirkstoffes im Zielgewebe in vivo bestätigte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass der oral verfügbare Smo-Antagonist LDE225 tatsächlich einen neuen Therapieansatz bei pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien darstellen könnte.
DOI:10.17192/z2013.0677

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