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Evaluation des oral verfügbaren Smoothened-Antagonisten LDE225 zur Therapie von Inselzelltumoren in der transgenen Rip1Tag2-Maus
Der Hedgehog-Signalweg und sein Rezeptor Smoothened konnten in vorausgegangenen Studien als potenzieller therapeutischer Angriffspunkt bei pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien identifiziert werden. Ziel dieser Arbeit war die Evaluation des oral bioverfügbaren Smo-Antagonisten LDE225 als neue Th...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2013
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Der Hedgehog-Signalweg und sein Rezeptor Smoothened konnten in vorausgegangenen Studien als potenzieller therapeutischer Angriffspunkt bei pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien identifiziert werden. Ziel dieser Arbeit war die Evaluation des oral bioverfügbaren Smo-Antagonisten LDE225 als neue Therapieoption. Dies war an einem Modell für Inselzelltumoren bisher nicht erfolgt. Um die in vivo Wirksamkeit zu untersuchen fand das transgene Rip1Tag2-Mausmodell für Inselzelltumoren Verwendung. Die Tiere der Therapiegruppe wurden mit LDE225 in der Dosierung 80mg/kg/d von der fünften Lebenswoche an, bis zu ihrem Tod behandelt. Die von therapierten und nicht therapierten Mäusen gewonnenen Pankreata wurden immunhistochemisch und histologisch aufgearbeitet. Zudem wurde aus isolierter Inselzell-RNA synthetisierte cDNA mittels quantitativer real-time-PCR auf die Expression der Hh-Zielgene untersucht. Histologisch verringerte die Behandlung die Tumorfläche um 95% gegenüber unbehandelten Rip1Tag2-Mäusen. Zudem überlebten im Survival-Versuch die therapierten Mäuse im Median signifikant länger als die Kontrollgruppe (p<0,05). Die quantitative real-time-PCR zeigte eine deutliche Expressions-Minderung der Hh-Zielgene Gli1, Ptch1 und Hip1, was ein Vorliegen effektiver Dosen des Wirkstoffes im Zielgewebe in vivo bestätigte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass der oral verfügbare Smo-Antagonist LDE225 tatsächlich einen neuen Therapieansatz bei pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien darstellen könnte. |
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| DOI: | 10.17192/z2013.0677 |