Entwicklung eines bifunktionalen Wirkstoffs: Antiangiogenese trifft Photozytotoxizität

Schon im antiken Griechenland und China wurden Minerale als Arzneistoffe eingesetzt. Die ältesten dokumentierten Beispiele für die Verwendung anorganischer Substanzen in der Medizin sind Auripigment (As4S6) und Realgar (As4S4), die bei der Behandlung von Geschwüren durch Hippokrates im 5. Jahrhunder...

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Main Author: Wilbuer, Alexander
Contributors: Meggers, Eric (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2012
Chemie
Subjects:
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Description
Summary:Schon im antiken Griechenland und China wurden Minerale als Arzneistoffe eingesetzt. Die ältesten dokumentierten Beispiele für die Verwendung anorganischer Substanzen in der Medizin sind Auripigment (As4S6) und Realgar (As4S4), die bei der Behandlung von Geschwüren durch Hippokrates im 5. Jahrhundert v. Chr. beschrieben wurden. Im Laufe der Jahrhunderte fanden weitere Salze und Metalle wie Goldcyanid (z.B. gegen Tuberkulose) und kolloidares elementares Gold (z.B. gegen Syphilis), Anwendung in der Medizin, die teilweise auch heute noch eingesetzt werden. Mitte des 20. Jahrhunderts testeten Dwyer et al. zum ersten Mal erfolgreich komplexe Ruthenium-Koordinationsverbindungen, die eine bakteriostatische, bakterizide oder antitumor Wirkung zeigten. Des Weiteren wurde bei hohen Dosen dieser Rutheniumkomplexe Paralyse und Fehlfunktion der Atemwege in Mäusen beobachtet, die wahrscheinlich auf die Inhibierung der Acetylcholinesterase zurückzuführen sind. Etwa 25 Jahre später publizierten Köpf und Köpf-Maier Titanocen- und Ferrocenverbindungen, die die ersten metallorganischen Verbindungen mit medizinischer Anwendung darstellten und kanzerostatische Eigenschaften zeigten. Alle diese Pionierarbeiten bildeten das Fundament für einen Aspekt der anorganischen Chemie, der heute im allgemeinen als Bioanorganik bezeichnet wird. Der prominenteste und am intensivsten untersuchte Vertreter der Bioanorganik ist Cisplatin, das 1978 durch B. Rosenberg entdeckt wurde und bis heute in antineoplastischen Therapien eingesetzt und von annähernd 80 000 wissenschaftlichen Artikeln thematisiert oder erwähnt wird. Heute ist die Bioanorganik ein außerordentlich lebendiges und dynamisches Forschungsgebiet, das international reges Interesse geweckt hat. Einzigartige Eigenschaften wie strukturelle Komplexität, ungewöhnliche Reaktivität, die Verfügbarkeit von Radioisotopen oder spezifische spektroskopische Signaturen machen Metallkomplexe außerordentlich interessant für die Detektion, Modulation und Abbildung biologischer Prozesse. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Modulation biologischer Prozesse durch organometallische Verbindungen, wobei strukturelle Komplexität und ungewöhnliche Reaktivität von Metallkomplexen die zentralen Aspekte darstellen sollen. Strukturelle Komplexität: Aufbauend auf meine Diplomarbeit, bei der eine Synthesestrategie zum Aufbau oktaedrischer Iridium(III)-Komplexe etabliert und die grundsätzliche Eignung dieser Komplexe als Enzyminhibitoren validiert wurde, sollte ein organometallischer Kinaseinhibitor entwickelt werden. Ausgangspunkt war dabei Leitstruktur 1, die eine gewisse Affinität zu den VEGFR-Proteinkinasen (VEGFR1/Flt1, VEGFR2/KDR und VEGFR3/Flt4) besitzt. Diese Leitstruktur sollte, idealerweise unterstützt durch Co-Kristallisation, mit Hilfe von Struktur-Aktivitätsbeziehungen, Vergleich mit bekannten VEGFR-Inhibitoren und deren Überlagerung in den aktiven Taschen der Kinasen zu einem hoch selektiven und potenten Inhibitor weiterentwickelt werden. Neben der Selektivität und Potenz sollten außerdem pharmakokinetische Eigenschaften wie Löslichkeit und Bioverfügbarkeit berücksichtigt werden. Ungewöhnliche Reaktivität: Parallel dazu sollten ausgewählte Iridium(III)-Komplexe auf ungewöhnliche Reaktivität und deren Nutzung in biologischen Systemen überprüft werden. Insbesondere die selektive Aktivierbarkeit durch Licht sollte untersucht und forciert werden. Als kritischer Parameter sollte dabei unter Anderem die Anregungswellenlänge berücksichtigt werden, da sehr kurzwelliges Licht einerseits nicht sehr tief in Gewebe eindringen kann, was eine Anwendung in der Medizin deutlich erschwert, und andererseits von sich aus gewebeschädigend ist und damit unerwünschte Nebenwirkung verursacht. Modulation biologischer Prozesse: Koordinations- und metallorganische Verbindungen die als Enzyminhibitoren dienen oder zytostatische bzw. zytotoxische Eigenschaften aufweisen sind in der Literatur seit vielen Jahren bekannt und wurden auf ihre Antikrebswirkung überprüft. Verbindungen die zwei vollkommen unterschiedliche Mechanismen nutzen um biologische Prozesse zu modulieren und durch die Kombination beider Funktionen möglicherweise sogar synergistische Effekte hervorrufen sind jedoch bisher unbekannt. Diese besondere Herausforderung sollte in dieser Arbeit durch die Kombination von struktureller Komplexität mit ungewöhnlicher Reaktivität in einer einzigen Verbindung angegangen werden, um einen bifunktionellen Iridium(III)-Komplex zu generieren.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2012.0494