Neue Konzepte zur Totalsynthese von Granaticin A

Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein stereokontrollierter, konvergenter und modularer Syntheseweg zum Aufbau des Naturstoffes Granaticin A untersucht. Granaticin A, ein aus verschiedenen Streptomyceten isoliertes Pyronaphthochinon, zeigt Antitumoraktivität an KB Zellen als auch bei P-388 lymphatischer...

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Main Author: Bachmann Janina
Contributors: Koert Ulrich (Prof. Dr. ) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2011
Chemie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein stereokontrollierter, konvergenter und modularer Syntheseweg zum Aufbau des Naturstoffes Granaticin A untersucht. Granaticin A, ein aus verschiedenen Streptomyceten isoliertes Pyronaphthochinon, zeigt Antitumoraktivität an KB Zellen als auch bei P-388 lymphatischer Leukämie. Der Naturstoff inhibiert sowohl die Leucyl-RNA-Synthetase, was zu einer Blockierung der Elongation der Proteinbiosynthese führt, als auch die ribosomale RNA. Die tetracyclische Grundstruktur des Naturstoffes wurde retrosynthetisch in ein A- und ein CD-Fragment zerlegt, welche im konvergenten Sinne eine vergleichbare Komplexität aufweisen. Das A-Fragment, ein cyclisches Anhydrid, konnte ausgehend von p-Dimethoxybenzaldehyd in 8 Synthesestufen in einer Gesamtausbeute von 17% (95% ee) hergestellt werden. Der CD-Baustein, ein in der Natur einzigartiger Oxabicyclus, konnte erstmalig enantiomerenrein und im Vergleich zu einem bereits publizierten racemischen Zugang effizienter dargestellt werden (14 Stufen, 17%, 95% ee). Schlüsselschritte umfassten hierbei die Untersuchung einer stereoselektiven Sharpless-Bishydroxylierung und einer anschließenden substratgesteuerten Reduktion. Die Verknüpfung der beiden Fragmente sollte über eine intermolekulare nucleophile Addition einer Metallspezies erfolgen (Lithium, Magnesium oder Cer). Der Aufbau des Chinon-Motives über eine zweite, intramolekulare Bindungsknüpfung sollte mittels einer Friedel-Crafts Acylierung realisiert werden. Anhand eines Modellsystems konnte über einen Halogen-Metall-Austausch des CD-Fragments die Kupplung an ein vereinfachtes, cyclisches Anhydrid etabliert und der Ringschluss eines so hochfunktionalisierten Systems unter Lewis-sauren Bedingungen erfolgreich durchgeführt werden. Zusätzlich wurden Methoden zum alternativen Aufbau des B-Rings untersucht. Die am Modellsystem erarbeiteten, optimalen Bedingungen zur Kupplung des CD-Fragments an das A-Fragment konnten mit einer guten Ausbeute und hoher Regioselektivität übertragen werden. Die Bedingungen zur Friedel-Crafts Acylierung auf den Naturstoffvorläufer konnten vorerst nicht übertragen werden, allerdings werden Methoden zum alternativen Ringschluss zur Zeit intensiv untersucht.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2012.0261