Die Bedeutung der Surfactantproteine SP-A und SP-D bei der Modulation des Entzündungsprozesses im Rahmen des chronischen Asthma bronchiale

Asthma bronchiale bezeichnet eine chronische Erkrankung des Respirationstraktes, die durch eine Entzündungsreaktion und bronchiale Hyperreagibilität gegenüber verschiedenen endogenen und exogenen Noxen charakterisiert ist. Durch die verstärkte Expression proinflammatorischer Zytokine kommt es zu ein...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
1. Verfasser: Diogo, Isabell
Beteiligte: Müller, Bernd (Prof.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2011
Innere Medizin
Ausgabe:http://dx.doi.org/10.17192/z2011.0353
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Zusammenfassung:Asthma bronchiale bezeichnet eine chronische Erkrankung des Respirationstraktes, die durch eine Entzündungsreaktion und bronchiale Hyperreagibilität gegenüber verschiedenen endogenen und exogenen Noxen charakterisiert ist. Durch die verstärkte Expression proinflammatorischer Zytokine kommt es zu einer pulmonalen Entzündungsreaktion, die vor allem durch IL-4, IL-13, TNFα und IL-5 vermittelt wird. Pulmonaler Surfactant ist ein komplexes Gemisch aus verschiedenen Lipiden und Proteinen, dessen Hauptaufgabe in der Reduktion der Oberflächenspannung an der pulmonalen Luft-Flüssigkeits-Grenze steht. Zusätzlich hierzu spielen einige Bestandteile, die Surfactant¬proteine (SP-) A und D, eine wichtige Rolle als Brücke zwischen angeborener und erwor¬bener pulmonaler Immunität. So fungieren SP-A und SP-D im Rahmen der unspezifischen Immunabwehr als Erkennungsmoleküle für verschiedene Noxen und vermitteln hierüber Opsonierung und Agglutination von Pathogenen, Chemotaxis verschiedener Immunzellen, Phagozytose von Pathogenen sowie die Bildung von Sauerstoffradikalen. Darüber hinaus interagieren SP-A und SP-D mit T-Lymphozyten und führen so u.a. zu einer verminderten IL-2 Produktion. Um den Einfluss der beiden Surfactantproteine SP-A und SP-D auf die Regulation pro- bzw. antiinflammatorischer Interleukinrezeptoren im Rahmen eines chronischen Asthma bronchiale zu eruieren, wurde in mit Ovalbumin (OVA) sensibilisierten C57BL/6 Wildtyp- (wt), SP-A-/- und SP-D-/- Tieren durch eine zwölfwöchige Allergenexposition mit OVA ein chronisch allergisches Asthma induziert (Asthmagruppe). Parallel hierzu wurden mit Phosphatpuffer (PBS) sensibilisierte und provozierte C57BL/6 wt-, SP-A-/- und SP-D-/- Tiere als Kontrollgruppe mitgeführt. Nach erfolgter Allergenprovokation wurde das Expressionsmuster von IL-4R , IL-13R 1, IL-13R 2, TNFR1, TNFR2, IL-10R und IL-10R auf Transkriptionsebene mittels RT-PCR und auf Proteinebene mittels immunhistochemischer Detektionsfärbung bestimmt. Im Rahmen unserer Untersuchungen konnten wir bei den wt-Tieren bereits nach alleiniger Provokation mit OVA eine gesteigerte IL-4Rα-mRNA-Expression nachweisen. Ferner konnten wir, analog zu Untersuchungen von Haczku und Cao et al. (2001; 2004), bei ihnen eine gesteigerte SP-D-Expression bei unveränderten SP-A-Spiegeln nachweisen. Die Interleu¬kin¬rezeptoren TNFR1, TNFR2, IL-13Rα1 und IL-10Rα zeigten in der Asthmagruppe der wt-Gruppe keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zu den mit PBS/PBS behandelten Kontrolltieren der wt-Gruppe. Die Expression des Lock¬vogelrezeptors IL13Rα2 konnte bei den wt-Tieren nur in der Gruppe der Asthmatiere nachgewiesen werden. Unsere Untersuchungen an SP-D-/- Tieren zeigten eine verstärkte Expression der proinflammatorischen Zytokinrezeptoren IL-4Rα, TNFR1 und TNFR2 sowie eine erhöhte Expression des antiinflammatorischen Interleukinrezeptors IL-10Rα in der Gruppe des Asthmatiere. Das Expressionsmuster von IL-13Rα1wies im Vergleich zu den wt-Tieren keine wesentlichen Veränderungen auf. IL-13Rα2-mRNA konnte in keiner der drei Behandlungsgruppen bei SP-D-/- Tieren nachgewiesen werden. In Abwesenheit von SP-A zeigte sich eine signifikant verminderte Expression von IL-4Rα, TNFR1, TNFR2 und IL-10Rα. Die Expression von SP-D war in allen drei Behandlungsgruppen der SP-A-/- Tiere im Vergleich zu den wt-Tieren erhöht. Die Untersuchungen zu IL-13Rα1 zeigten - verglichen mit den wt-Tieren - keine signifikanten Veränderungen bei den SP-A-/- Tieren. Die Expression von IL-13Rα2 war analog zu den wt-Tieren nur bei den Asthmatieren nachweisbar und im Vergleich zu ihnen erhöht. Die immun¬histologischen Untersuchungen bestätigten die auf Transkriptionsebene erhobenen Ergebnisse mit Ausnahme des IL-13Rα2: hier zeigte sich auf zellulärer Ebene eine homogene Expression bei den mit PBS/PBS und PBS/OVA behandelten SP-A-/-, SP-D-/- und wt-Tieren, während der Rezeptor auf der Zelloberfläche der mit OVA/OVA behandelten SP-A-/-, SP-D-/- und wt-Tiere nicht nachweisbar war. Die im Rahmen dieser Arbeit ermittelten Ergebnisse deuten darauf hin, dass beide Surfactantproteine an der Modulation der Immunantwort im Rahmen des chronisch allergischen Asthma bronchiale beteiligt sind. Dabei scheint SP-D einer verstärkten Expression der proinflammatorischen Interleukinrezeptoren IL-4Rα, TNFR1 und TNFR2 entgegen zu wirken und inhibiert somit die für chronisches Asthma bronchiale charakteristische TH2-dominierte Immunantwort. In Bezug auf SP-A implizieren unsere Ergebnisse sowohl pro- als auch antiinflammatorische Eigenschaften. So führt das Fehlen von SP-A zu einer verminderten Expression der proinflammatorischen Interleukinrezeptoren IL-4Rα1, TNFR1 und TNFR2. Gleichzeitig führt die Abwesenheit von SP-A allerdings auch zu einer verminderten Expression des antiinflammatorischen IL-10Rα, was seine entzündungs¬hemmenden Eigenschaften unterstreicht.
DOI:http://dx.doi.org/10.17192/z2011.0353