Sequenzanalyse des Epidermal Growth Factor Receptors bei Plattenepithel-Karzinom-Zelllinien des Kopf-Hals-Bereiches und ihre potentielle Bedeutung für die Pathogenese

Plattenepithelkarzinome stellen mehr als 90% aller Malignome des oberen Aerodigestivtraktes dar. Diese auch als HNSCC (Head and Neck Squamous Cell Carcinomas) bezeichneten Tumoren überexprimieren in bis zu 100% den Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor), wobei...

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Main Author: Krohn, Vanessa
Contributors: Mandic, R. (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2011
Hals- Nasen- und Ohrenheilkunde
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Plattenepithelkarzinome stellen mehr als 90% aller Malignome des oberen Aerodigestivtraktes dar. Diese auch als HNSCC (Head and Neck Squamous Cell Carcinomas) bezeichneten Tumoren überexprimieren in bis zu 100% den Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor), wobei die Prognose der Patienten eng mit dem Grad der EGFR Überexpression korreliert. Aus diesem Grunde stellt der EGF-Rezeptor ein zentrales therapeutisches Ziel bei der Behandlung von HNSCC-Tumoren dar. Hierbei haben sich in den vergangenen Jahren verschiedene EGFR-Inhibitoren etabliert, wobei einerseits monoklonale Antikörper, welche darauf abzielen die extrazelluläre Bindungsstelle der natürlichen EGFR-Liganden (EGF, TGF-alpha) zu blockieren (Bsp. Cetuximab) als auch kleinmolekülige Inhibitoren, welche intrazellulär durch kompetitive Hemmung der ATP-Bindungsstelle, die Kinasedomäne des Rezeptors hemmen (Bsp. Gefitinib), zu nennen sind. Da zuvor gezeigt werden konnte, dass Lungenkarzinome, welche Mutationen im Bereich der EGFR-Kinasedomäne aufweisen, außerordentlich gut auf eine Therapie mit Kinase-Inhibitoren ansprechen, ist eine Kenntnis des Mutationsstatus bei EGFR überexprimierenden Tumoren von klinisch-therapeutischer Bedeutung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher anhand von etablierten HNSCC-Zelllinien einen möglichen Zusammenhang zwischen EGFR-Sequenzvariationen und EGFR-Aktivierungsstatus aufzudecken. Aus diesem Grunde wurde zunächst der EGFR- Mutationsstatus in den zu untersuchenden HNSCC-Zelllinien bestimmt. Nach Durchführung einer RT-PCR Sequenzierung der gesamten „Open Reading Frame“ des EGF-Rezeptors ergaben sich bei keiner der getesteten Zelllinien Hinweise auf das Vorliegen von Mutationen. In vier von elf Zelllinien (36%) zeigte sich jedoch das Vorliegen eines Kodon-497-Polymorphismus, welcher die Aminosäure Lysin (K) anstelle der häufiger auftretenden Aminosäure Arginin (R) kodiert. Da andere Gruppen beim metastasierten Kolonkarzinom Hinweise darauf fanden, dass der Kodon 497 Polymorphismus mit der Prognose der Erkrankung korreliert, wurden in den folgenden Untersuchungen Zelllinien der einen EGFR-Variante mit denen der anderen Variante verglichen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2011.0279