Bisphosphonatliganden für die zielgerichtete Applikation liposomaler Trägersysteme an den Knochen: eine Machbarkeitsstudie

Zahlreiche verschiedene Krebstypen metastasieren zum Knochen, darunter insbesondere Prostata- und Brustkrebs. Derzeitige verfügbare Standardtherapien von Knochenmetastasen umfassen die Chemotherapie, die Hormontherapie und die Strahlentherapie. Ein entscheidender Nachteil dieser Behandlungen ist das...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Hengst, Verena
Beteiligte: Kissel, Thomas (Prof.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2007
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Zahlreiche verschiedene Krebstypen metastasieren zum Knochen, darunter insbesondere Prostata- und Brustkrebs. Derzeitige verfügbare Standardtherapien von Knochenmetastasen umfassen die Chemotherapie, die Hormontherapie und die Strahlentherapie. Ein entscheidender Nachteil dieser Behandlungen ist das Auftreten von schweren Nebenwirkungen in Geweben, die nicht vom Krebs befallen sind. Deshalb muss die Aufmerksamkeit gezielt auf das Bestreben gerichtet werden, die Nebenwirkungen zu vermeiden oder zumindest zu reduzieren. Die Vergangenheit hat gezeigt, dass Wirkstoffe mit einer geringen Affinität zum Knochen durch die Kopplung an Bisphosphonate knochenspezifische Eigenschaften erlangen und somit erfolgreich an den Knochen transportiert werden können. In der vorliegenden Dissertation wurde die erfolgreiche Entwicklung von ligandmodifizierten Liposomen beschrieben. Dabei wurde der Fokus insbesondere auf die Machbarkeit gerichtet, einen neusynthetisierten, maßgeschneiderten Bisphosphonatliganden in eine liposomale Membran zu inkorporieren, sowie auf die Überprüfung der Eignung des neuentwickelten Trägersystems, als knochenaffines System eingesetzt werden zu können. Der Ligand setzte sich aus einem Cholesterylrest, einer Trisoxyethylenkette und einem Bisphosphonsäuremolekül zusammen. Mit Hilfe des Cholesterylrestes wurde der Ligand in der Liposomenmembran verankert, die Trisoxyethyleneinheit diente als Spacermolekül und die endständige Bisphosphonsäuregruppe bildete den eigentlichen Targeting-Liganden zur Bindung an den Knochen. Die Versuche zur Charakterisierung der Liposomen umfassten In-vitro-Bindungsstudien an Hydroxylapatit, die Untersuchung des Zirkulationsverhaltens in vivo und die Überprüfung der Fähigkeit, in vivo an den Knochen zu binden bzw. in metastasendurchsetztem Knochengewebe zu akkumulieren. Es stellte sich heraus, dass der Ligand eine entscheidende Rolle bei den durchgeführten Versuchen spielte. Hohe Ligandkonzentrationen führten zu stark negativgeladenen Liposomenoberflächen, höheren Bindungsaffinitäten zum Hydroxylapatit in vitro und zu kürzeren Verweildauern der Liposomen im Blut. Die Fähigkeit von ligandmodifizierten Liposomen, an den Knochen im metastasendurchsetzten Knochengewebe binden zu können, wurde anhand eines gut etablierten Nacktmausmodells für Knochenmetastasen untersucht. Die Versuche hierzu haben klar gezeigt, dass ligandmodifizierte Liposomen zu einem hohen Anteil im metastasendurchsetzten Knochengewebe akkumulierten bzw. an den Knochen dieser Gegend gebunden haben. Zusammenfassend ist zu sagen, dass der „Proof of Concept“ mit dieser Arbeit erbracht worden ist. Die erfolgreiche Demonstration der Machbarkeit, Bisphosphonatliganden und Liposomen als Trägersystem zu kombinieren, befürwortet weitere Bestrebungen im Sinne von Untersuchungen der ligandmodifizierten Liposomen als neue Therapieoption für die Therapie von Knochenmetastasen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2008.0112