Entwicklung neuer radioaktiv markierbarer pan-Somatostatin-Analoga zur nuklearmedizinischen Diagnostik und Therapie

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Untersuchung vier neu synthetisierter Somatostatin-Analoga als potentielle neue Radiopharmazeutika. Das vom Somatostatin-Molekül abgeleitete Octreotid wird seit längerem in der Onkologie und Nuklearmedizin vielseitig eingesetzt. Natürliches Somatostati...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Drückler, Ulrike
Beteiligte: Czubayko, F. (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2007
Radiologie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Untersuchung vier neu synthetisierter Somatostatin-Analoga als potentielle neue Radiopharmazeutika. Das vom Somatostatin-Molekül abgeleitete Octreotid wird seit längerem in der Onkologie und Nuklearmedizin vielseitig eingesetzt. Natürliches Somatostatin bindet mit gleich hoher Affinität an alle fünf Rezeptorsubtypen, während die synthetischen Somatostatin-Analoga nur an die Somatostatin-Rezeptorsubtypen 2 und 5 mit hoher, im subnanomolaren Bereich liegender Affinität binden. Dadurch ergeben sich Einschränkungen hinsichtlich der klinischen Anwendbarkeit der Analoga. Verschiedene Arbeitsgruppen beschäftigen sich daher mit der Entwicklung neuer Somatostatin- Analoga, die durch verbesserte pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften, Rezeptorselektivität und -sensitivität das Anwendungsgebiet der Somatostatin-Analoga erweitern können. Die vier neu synthetisierten, von SMS-14 abgeleiteten Somatostatin-Analoga U1-4 wurden an den Radiometall-Chelator DTPA gekoppelt und im Hinblick auf die Markierbarkeit mit dem Radionuklid Indium-111, die metabolische Stabilität in humanem Serum, die Rezeptorbindung und Internalisierung in vitro und schließlich die Biodistribution im Tiermodell analysiert. Die Internalisierungsstudien des Radiopeptides wurden an AR42J-Zellen durchgeführt, Zellen eines exokrinen Pankreastumors der Ratte. Ziel dieses Versuchsabschnittes war der Nachweis einer spezifischen Rezeptorbindung und anschließenden Internalisierung der Rezeptor-Ligand-Komplexe in die Zellen. Die Untersuchung der Biodistribution im Anschluss erfolgte an athymischen und somit immunsupprimierten Nacktmäusen. Vor Versuchsbeginn wurde den Versuchstieren an der Hinterflanke subkutan eine Lösung aus AR42J-Tumorzellen injiziert. Dort war nach einem Zeitraum von ca. vier Wochen ein deutlich ausgeprägter Tumor abgrenzbar. Nach der Injektion der mit dem Radionuklid 111In markierten DTPA-Peptide in die Schwanzvene der Versuchsmäuse wurde zu festgelegten Zeitpunkten die Verteilung der injizierten Substanz in verschiedenen Organen und Geweben der Versuchstiere untersucht. Hierzu erfolgte die Präparation und Entnahme von Herz, Lunge, Milz, Pankreas, Magen, Leber, Nieren, Nebennieren, Dünndarm, Proben von Muskel- und Knochengewebe, einer Blutprobe sowie des gesamten Tumors. Nach Gewichtsbestimmung der entnommenen Proben wurde mit Hilfe eines γ-Counters der Anteil an Aktivität gemessen, der in die jeweiligen Organe und Gewebe aufgenommen wurde. Die Peptide U1-4 sind durch Abwandlungen der Aminosäuresequenz von Somatostatin-14 entstanden. Die verschiedenen Versuche zeigten, dass die Modifikationen der Aminosäuresequenz die Eigenschaften der Peptide veränderten. Der für therapeutische Anwendungen geforderte Markierungsanteil von über neunzig Prozent wurde von allen vier untersuchten Peptiden erreicht. Die Serumstabilitätsprüfungen zeigten, dass 111In-DTPA-U3 unter den getesteten Substanzen die höchste Komplexstabilität in humanem Serum aufweist. Die deutlich vermehrte Transferierung des Nuklids auf Serumproteine bei 111In-DTPA-U4 hingegen wird als Einschränkung im Hinblick auf die klinische Anwendbarkeit bewertet. Im Rahmen der Internalisierungsstudien zeigten sich deutliche Differenzen zwischen den getesteten Substanzen. Die höchsten Internalisierungsraten erreichte das Peptid U2. Die Bioverteilungsstudien ergaben, dass die Ausscheidung aller untersuchten Substanzen vollständig renal erfolgt. Bei allen vier untersuchten Substanzen wurde der weitaus höchste Uptake in den Nieren gemessen. Die Nieren stellen somit aufgrund der starken Aktivitätsanreicherung das dosislimitierende Organ dar. Eine vermehrte Aktivitätsanreicherung im Tumorgewebe konnte lediglich für U1 nachgewiesen werden, wobei gleichzeitig der geringste Nierenuptake gemessen wurde. Nur mit diesem Peptid könnte es möglich sein, Somatostatin- Rezeptor-positive Tumoren in vivo darzustellen. Die weitere Erforschung und Erprobung dieses Peptids im Hinblick auf eine mögliche Anwendung im diagnostischen Bereich der Nuklearmedizin ist daher sinnvoll.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2007.0326