Entwicklung von anti-parasitär wirksamen Farnesyltransferaseinhibitoren mit Benzophenon-Grundstruktur

Das Enzym Farnesyltransferase katalysiert mit der Übertragung eines Farnesylrestes auf eine spezifische C-terminale Aminosäuresequenz den ersten und entscheidenden Schritt in der posttranslationalen Modifikation vieler Proteine. Farnesylierte Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellpro...

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Main Author: Kettler, Katja
Contributors: Hanefeld, Wolfgang (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2005
Pharmazeutische Chemie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das Enzym Farnesyltransferase katalysiert mit der Übertragung eines Farnesylrestes auf eine spezifische C-terminale Aminosäuresequenz den ersten und entscheidenden Schritt in der posttranslationalen Modifikation vieler Proteine. Farnesylierte Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellproliferation, Genexpression, Veränderungen des Zytoskeletts und bei der Produktion von Botenstoffen. Aus diesem Grund ist die Deaktivierung dieses Signaltransduktionsweges ein Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Chemotherapeutika gegen Krebs. Allerdings liegt der Schwerpunkt der Forschung nicht mehr nur allein bei der Entwicklung von Medikamenten gegen maligne Tumore, sondern erweiterte sich mit dem Nachweis der Proteinfarnesylierung in Plasmodium falciparum (Erreger der Malaria tropica), Trypanosoma brucei (Schlafkrankheit), Trypanosoma cruzi (Chagas-Krankheit) und verschiedenen Leishmania-Arten (Leishmaniose) auf die Entwicklung neuer Antiinfektiva. Im Rahmen dieser Arbeit wurden in einem strukturbasierten Ansatz anti-parasitär wirksame Farnesyltransferaseinhibitoren mit Benzophenon-Grundstruktur entwickelt. Diese Inhibitoren zeigen mit IC50-Werten im niedrigen nanomolaren Bereich sehr gute in vitro-Aktivität gegen Plasmodium falciparum und Trypanosoma cruzi. Mit der weiteren Optimierung der Wirksamkeit dieser Inhibitoren wurden die ersten in vivo-wirksamen Farnesyltransferaseinhibitoren gegen Plasmodium falciparum überhaupt entwickelt, die in der Literatur veröffentlich worden sind. Ebenso wurden Farnesyltransferaseinhibitoren entwickelt, die bei oraler Applikation in vivo-Aktivität bei Trypanosoma cruzi-infizierte Mäusen zeigen. Erste Testungen dieser Inhibitoren gegen Leishmania-Arten zeigen ebenfalls viel versprechende Ergebnisse.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2005.0400