Resistenz von Brust- und Ovarialkarzinom-Zellen gegenüber Chemotherapeutika in Abhängigkeit von der Expression des HER-2 neu-Rezeptors

Der HER-2-Rezeptor, ein Tyrosinkinase-Rezeptor aus der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Familie, gilt in Brustkarzinomen als wichtiger Marker für ein aggressiveres Tumorwachstum, ein erhöhtes Metastasierungs-Potential und eine gesteigerte Chemoresistenz gegenüber verschiedenen Zytostatika....

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Apel, Jürgen Johannes
Beteiligte: Czubayko, Frank (Prof. Dr. med) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2005
Pharmakologie und Toxikologie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Der HER-2-Rezeptor, ein Tyrosinkinase-Rezeptor aus der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Familie, gilt in Brustkarzinomen als wichtiger Marker für ein aggressiveres Tumorwachstum, ein erhöhtes Metastasierungs-Potential und eine gesteigerte Chemoresistenz gegenüber verschiedenen Zytostatika. Ovarialkarzinome, in denen sich ebenfalls häufig eine Überexpression des HER-2-Rezeptors findet, sind sehr schlecht chemotherapeutisch zu behandeln, da sie schnell Resistenzen gegenüber Zytostatika entwickeln. Über den Einfluss des HER-2-Rezeptors auf die Chemoresistenz von Ovarialkarzinom-Zellen gibt es widersprüchliche Daten. In dieser Arbeit wurde die Bedeutung der HER-2-Expression auf die Resistenz gegenüber verschiedenen Chemotherapeutika in Brust- und Ovarialkarzinomzellen untersucht. Hierzu wurde in SKOV-3-Ovarialkarzinom-Zellen die Expression des HER-2-Rezeptors mittels Ribozym-Targeting und klonaler Selektion inhibiert, und in MCF-7-Brustkarzinom-Zellen, zur Antagonisierung des HER-2-Rezeptors, eine dominant-negative HER-2-Rezeptormutante (HER-2-ECD) überexprimiert. Es konnte für MCF-7-Mammakarzinom-Zellen eine Abhängigkeit der Sensitivität gegenüber Paclitaxel und Topotekan von dem Expressionslevel der HER-2-ECD gezeigt werden. Diese war bei der Behandlung mit Paclitaxel auf Veränderungen im Zellzyklus zurückzuführen. Bei SKOV-3-Ovarialkarzinom-Zellen wurde anhand der unterschiedlich stark HER-2-exprimierenden Zellklone eine HER-2-Gendosis-Abhängigkeit der Chemoresistenz gegenüber Taxol und Topotekan demonstriert, die sich aber interessanterweise zu der von Mammakarzinom-Zellen gegenläufig verhält. Als ursächlich für diese Abhängigkeit der Chemoresistenz in SKOV-3-Ovarialkarzinom-Zellen vom HER-2-Expressionslevel und für den gegensätzlichen Verlauf, im Vergleich zu den Mammakarzinom-Zellen, konnten entscheidende Veränderungen in Apoptose-Induktion und Zellzyklus bestimmt werden. Bei der Behandlung der Ovarialkarzinom-Zellen mit Doxorubicin und Cisplatin und der Mammakarzinom-Zellen mit Vinblastin und Cisplatin konnte nachgewiesen werden, dass keinerlei Einfluss der HER-2-Rezeptor-Expression auf die Chemoresistenz gegenüber diesen Zytostatika besteht. Daher wurde weitergehend der Frage nachgegangen, ob eventuell dem Wirkmechanismus des Zytostatikums eine entscheidende Bedeutung bei der HER-2-Abhängigkeit der Resistenz zukommt. Hierbei zeigte sich, dass rViscumin, welches sich im Wirkmechansismus völlig von den anderen untersuchten Zytostatika unterscheidet, durch die Veränderung der HER-2-Expressionslevel deutlich in seiner zytostatischen Potenz auf SKOV3-Ovarialkarzinom-Zellen beeinflusst wurde. Es konnte auch hier die Abhängigkeit der Chemoresistenz der Zellen von der HER-2-Expression auf Veränderungen in der Apoptose-Induktion zurückgeführt werden. Die Untersuchungen dieser Arbeit ergaben somit, dass die Chemoresistenz von MCF-7-Mammakarzinom-Zellen und SKOV-3-Ovarialkarzinom-Zellen bei einigen Zytostatika von der HER-2-Expression abhängig ist. Sie führten aber zu der Schlussfolgerung, dass dies offensichtlich nicht auf alle Zytostatika verallgemeinert werden kann, sondern für jedes Zytostatikum individuell und außerdem tumorzellspezifisch gesehen werden muss. Dem Wirkmechanismus der Zytostatika kommt, wie diese Ergebnisse hier zeigen, keine entscheidende Bedeutung zu.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2005.0361