Interindividuelle Unterschiede in der Aktivität und Expression der Nitrosaminketon reduzierenden Enzyme 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 und Carbonylreduktase in der menschlichen Lunge

Das im Tabak und Tabakrauch enthaltene Nitrosamin 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) hat sich als besonders potentes Karzinogen bei der Entstehung des Lungenkrebses erwiesen. Wird es durch Cytochrom P 450-Enzyme aktiviert, kommt es nach der Entstehung elektrophiler...

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Main Author: Finckh, Clemens
Contributors: Maser, Edmund (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2004
Pharmakologie und Toxikologie
Subjects:
11
NNK
PCR
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das im Tabak und Tabakrauch enthaltene Nitrosamin 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) hat sich als besonders potentes Karzinogen bei der Entstehung des Lungenkrebses erwiesen. Wird es durch Cytochrom P 450-Enzyme aktiviert, kommt es nach der Entstehung elektrophiler Metabolite zu einer Alkylierung der DNA. Damit ist das kanzerogene Potential geschaffen. Es existiert auch ein inaktivierender Metabolismus, der zunehmend Beachtung findet, seit der mikrosomalen 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11beta-HSD 1) (EC 1.1.1.146) und der cytosolischen Carbonylreduktase (EC 1.1.1.184) eine NNK reduzierende Wirkung nachgewiesen werden konnte. Beide Enzyme katalysieren die Bildung von 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL), das glukuronidiert und damit leichter ausgeschieden werden kann. Sie gehören zu den wichtigsten Enzymen des entgiftenden NNK-Stoffwechsels und sind Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Ziel der Arbeit war es, interindividuelle Unterschiede in der Aktivität und Expression der 11beta-HSD 1 und der Carbonylreduktase im Lungengewebe verschiedener Menschen nachzuweisen, um Hinweise auf individuelle Prädispositionen für das Bronchialkarzinom zu erhalten. Als Untersuchungsmaterial diente das Lungengewebe von 17 Patienten, die an der Lunge operiert wurden, meist wegen maligner Erkrankungen. Die Bestimmung der beiden NNK reduzierenden Enzyme erfolgte mittels vier verschiedener Methoden: chromatographische Messung des Reduktionsproduktes NNAL nach Gewebeinkubation mit NNK (Enzymaktivität), PCR (reduktase-spezifische mRNA-Mengen), ELISA (absolute 11beta-HSD 1-Proteinmengen in den Mikrosomen) und Sensitivitätmessung der Enzyme auf spezifische Inhibitoren (vgl. Aktivitätsmessung). In allen vier Meßparametern liegen individuelle Unterschiede von Patient zu Patient vor. Zudem finden sich bei den Patienten im Vergleich der jeweiligen Parameter kaum nennenswerte Korrelationen untereinander. Die Ergebnisse könnten den Hintergrund interindividuell unterschiedlicher Kapazitäten zur NNK-Entgiftung zeigen und so mit Unterschieden im individuellen Risiko, an einem tabakrauchinduzierten Bronchialkarzinom zu erkranken, zusammenhängen. Dabei können beispielsweise endogene und exogene Faktoren, Enzympolymorphismen oder weitere, noch unbekannte NNK reduzierende Enzyme eine Rolle spielen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2004.0282