Signaltransduktion des Gq/11-gekoppelten GnRH-Rezeptors

Durch die Bindung an seinen spezifischen Rezeptor und die anschließende Aktivierung von ERK (exracellular signal-regulated kinase) trägt GnRH (gonadropin releasing hormone) zur Aufrechterhaltung der gonadotropen Funktion bei. Da der GnRH-Rezeptor ausschließlich mit Gq/11-Proteinen interagiert und di...

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Main Author: Höhn, Julia
Contributors: Gudermann, Thomas (Prof. Dr. med.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2003
Pharmakologie und Toxikologie
Subjects:
Ras
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Durch die Bindung an seinen spezifischen Rezeptor und die anschließende Aktivierung von ERK (exracellular signal-regulated kinase) trägt GnRH (gonadropin releasing hormone) zur Aufrechterhaltung der gonadotropen Funktion bei. Da der GnRH-Rezeptor ausschließlich mit Gq/11-Proteinen interagiert und die Rezeptorexpression ?-Arrestin-unabhängig erfolgt, bietet er sich für die systematische Aufschlüsselung zugrundeliegender Signalwege an. In gonadotropen ?T3-1-Zellen, welche den GnRH-Rezeptor endogen exprimieren, führte eine GnRH-Behandlung zu einer schnellen ERK-Aktivierung; diese wurde durch das Tyrphostin AG1478, einem spezifischen Inhibitor der EGFR(epidermal growth factor receptor)-Tyrosinkinase, inhibiert. In COS-7-Zellen, die den menschlichen GnRH-Rezeptor transient exprimieren, erfolgte die Agonisten-induzierte ERK-Aktivierung unabhängig von freien G??-Untereinheiten und konnte durch eine kurzzeitige Phorbolester-Behandlung nachgeahmt werden. Besonders bemerkenswert war, daß die Gq/11-induzierte ERK-Aktivierung durch N17-Ras und durch die Expression der C-terminalen Src-Kinase inhibiert werden konnte, aber auch durch weitere dominant negative Mutanten von Signalkomponenten wie Shc und dem EGF-Rezeptor, welche proximal von Ras lokalisiert sind. Sowohl GnRH als auch Phorbolester bewirkten in COS-7- und ?T3-1-Zellen eine Ras-Aktivierung, die von Src und der Tyrosinkinase des EGFR abhängig war; dies indiziert, daß beide Tyrosinkinasen distal der Proteinkinase C (PKC) und proximal von Ras agieren. Dessen ungeachtet war Src nicht an der Shc-Tyrosinphosphorylierung beteiligt. Die Behandlung mit GnRH oder Phorbolester führte zu einer PKC-abhängigen EGFR-Autophosphorylierung.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2003.0617