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Titel:Numerische Implementierung neuronaler Diversität im Hinblick auf ein realitätsnäheres Computermodell für Forschung und Lehre
Autor:Tchaptchet Tchoungang, Aubin Gayel
Weitere Beteiligte: Braun, Hans-Albert (PD. Dr. Dipl.Ing.)
Erscheinungsjahr:2019
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2019/0142
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2019-01420
DOI: https://doi.org/10.17192/z2019.0142
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Numerical Implementation of Neuronal Diversity with regard to a more realistic Computer Model for Research and Teaching

Dokument

Schlagwörter:
Verteilungsfunktionen, Hodgkin-Huxley model, neuronal e, Membranpotential, membrane potential, distributions, neuronal diversity, Ionenkonzentrationen, Hodgkin-Huxley Modell, Neuronale Erregbarkeit, ion concentrations, neuronal networks, Neuronale Netze, differential equations, Neuronale Diversität

Zusammenfassung:
Es war das Ziel dieser Arbeit ein mathematisches Modell eines Neurons zu erstellen, dessen Struktur es erlaubt, der physiologischen Diversität von Neuronen Rechnung zu tragen und diese in möglichst realitätsnahe Computermodelle von Einzelneuronen aber auch von neuronalen Netzen umzusetzen. Ausgangspunkt war, diesem Mechanismen-basierten Ansatz entsprechend, das von Hodgkin und Huxley schon 1952 publizierte Modell zur neuronalen Erregung auf der Grundlage von potential- und zeitabhängigen Ionenströmen. Für diese Untersuchungen wurde allerdings eine vereinfachte und auf die heutigen Erfordernisse der elektrophysiologischen Messtechnik angepasste Form verwendet. Deren Vergleichbarkeit mit dem Originalmodell ist im Detail dokumentiert und ein vor allem für experimentelle Physiologen wichtiger Vorteil ist herausgearbeitet (3.1). Dieser besteht darin, dass die Ergebnisse experimenteller Messungen direkt den Modellparameter zuzuordnen sind. Dazu musste auch das ansonsten auf 1 cm2 Membranfläche bezogene Einheitsneuron solcher Computermodelle auf realitätsgerechte Neuronengrößen herunter gebrochen werden (3.2). Außerdem wurde das Modell, ebenfalls im Sinn der praktischen Nutzbarkeit, durch physiologisch und klinisch wichtige Parameter wie Ionenkonzentrationen und separate Leckleitfähigkeiten erweitert (3.3). Mit diesen Anpassungen der Modellstruktur an experimentell messbare Größen wurde auch die Grundlage geschaffen, um die unterschiedlichen Modellparameter im Hinblick auf eine physiologisch plausible Diversität der Neurone zu randomisieren. Das hier vorgestellte Basismodell hat, wie das ursprüngliche Hodgkin-Huxley Modell, vier einfache Differentialgleichungen erster Ordnung. Neben den vier Variablen besitzt das Modell eine Vielzahl von insgesamt 18 Parameter. Die meisten dieser Parameter, insbesondere auch die hier neu eingeführten, repräsentieren zwar physiologisch und messtechnisch wichtige Kenngrößen, gehen aber meist nur indirekt, d.h. in Kombination mit anderen Parametern, in die Modellberechnungen ein. So setzt sich beispielsweise die Leckleitfähigkeit der Membran aus 2 verschiedenen Parametern zusammen und die spannungsabhängigen Ströme ergeben sich, trotz Vereinfachung, noch immer aus jeweils drei unterschiedlichen Parametern, die in recht komplexer Form zusammenwirken. Es erschien daher gerechtfertigt bei der Parameterrandomisierung die Vorteile einfacher Gleichverteilungen zu nutzen die unter anderem darin bestehen, dass die Verteilungsgrenzen klar definiert sind und physiologisch unsinnige Werte wie etwa negative Ionenkonzentrationen vermieden werden. Wie sich unter diesen Voraussetzungen trotz einfacher Gleichverteilungen physiologisch sinnvolle Verteilungsformen ergeben ist ausführlich beschrieben (3.4). Besonders hervorzuheben ist die sich aus gleichverteilten Ionenkonzentrationen über die Nernst- Gleichung ergebende Verteilung der Gleichgewichtspotentiale, die näherungsweise einer Lognormal-Verteilung entspricht. Daraus lässt sich, wie in der Diskussion kurz umrissen, ein grundsätzlich neuer Ansatz zur numerischen Implementierung von Lognormalverteilungen und verschiedener anderer Verteilungsformen entwickeln. Für die vorliegende Arbeit konnte damit auf recht elegante Art das Problem der numerischen Implementierung lognormalverteilter Neuronengrößen gelöst werden. Ein weiterer recht umfangrangreicher Teil dieser Arbeit befasst sich mit den Auswirkungen, die sich aus der Randomisierung bestimmter Parameter für die neuronale Erregbarkeit ergeben. Es hatte sich herausgestellt, dass etwa 80% der auf diese Art randomisierten Neurone ein stabiles Ruhepotential aufweisen, während die restlichen 20% spontan-aktive Schrittmacherzellen sind, d.h. aus ihren intrinsischen Eigenschaften Aktionspotentiale generieren. Dieses Verhältnis dürfte für viele Neuronen-Populationen ganz gut mit der Realität übereinstimmen. Die Veränderungen im Verhältnis spontan-aktiver zu stabilen Neuronen wurde daher als einfach zu fassendes Maß für veränderte Erregbarkeit durch Randomisierung bestimmter Membranparameter genommen. Wie zu erwarten zeigte einige Membranparameter einen besonders starken Einfluss auf die Erregbarkeit, wie etwa die Verschiebung des Na-Halbaktivierungspotentials. Aber es ist auch hierbei wiederum nicht so sehr der einzelne Parameter, sondern die Kombination von Parametern welche die Erregbarkeit bestimmt. So macht sich nicht nur die Position der Na+-Halbaktivierung, sondern mehr noch deren Abstand vom Gleichgewichtspotential bemerkbar. Derartige Befunde sind auch in einige praktische Anwendungen eingeflossen, wie sie im der Diskussion noch kurz umrissen werden. Hierzu gehört das Lernprogramm SimNeuron aus der Virtual-Physiology Serie. Hier werden den Studierenden in virtuellen Current- und Voltage/Patch Clamp Laboren randomisierte Neurone zur Untersuchung zur Verfügung gestellt (4.1). Aus didaktischen Gründen sollten diese Neurone aber zunächst ein stabiles Ruhepotential haben, also keine Spontanaktivität aufweisen. Dies wurde durch die Einführung einiger Restriktionen bei der Randomisierung erreicht, die auf den Befunden dieser Arbeit beruhen. Schließlich werden einige allerdings noch sehr vorläufige Ergebnisse zur Synchronisation neuronaler Netze vorgestellt, die aus eben solchen Neuronen mit randomisierten Parametern, einschließlich der Schrittmacherzellen, zusammengesetzt sind (4.2). Die gegenüber herkömmlichen Simulationen mit homogenen Netzwerken z.T. sehr überraschenden und eindrucksvollen Ergebnisse lassen weitere aufschlussreiche Einblicke in die Bedeutung neuronaler Diversität im Hinblick auf Aktivität neuronaler Netze erwarten. Mit einem entsprechenden Ausblick (4.3), auch bezüglich verschiedener Erweiterungen, wird die Arbeit abgeschlossen.

Summary:
The aim of this work was to create a mathematical neuron model whose structure can take the physiological diversity into account, and can be converted, as close to the reality as possible, into computer models not only of single neuron but also of neuronal networks. Considering the mechanism-based approach, the starting point was the model published by Hodgkin and Huxley in 1952 on neuronal excitation based on potential- and time-dependent ion currents. For these investigations, however, a simplified form adapted to the current requirements of electrophysiological measurement technology was used. Their comparability with the original model is documented in detail and an important advantage, especially for experimental physiologists, has been identified (3.1). This consists in the fact that the results of experimental measurements can be directly assigned to the model parameters. For this purpose, the unit neuron of such computer models, otherwise related to 1 cm2 membrane area, also had to be broken down to realistic neuron sizes (3.2). In addition, the model was extended by physiologically and clinically important parameters such as ion concentrations and separate leakage conductivities (3.3), also in terms of practical usability. With these adaptations of the model structure to experimentally measurable quantities, the basis was also created to randomize the different model parameters regarding a physiologically plausible diversity of neurons. The basic model presented here, like the original Hodgkin-Huxley model, has four simple first-order differential equations. In addition to the four variables, the model has 18 parameters. Most of these parameters, especially those newly introduced here, represent physiologically and metrologically important parameters, but are as usual only indirectly included in the model calculations, i.e. in combination with other parameters. For example, the leakage conductivity of the membrane is composed of two different parameters and the voltage-dependent ion currents still result, despite simplification, from three different parameters each, which interact in a rather complex form. It therefore seemed justified to use the advantages of simple equal distributions in parameter randomization which consist among other things in the fact that the distribution limits are clearly defined and physiologically absurd values such as negative ion concentrations are avoided. How physiologically meaningful distribution forms result under these conditions despite simple equal distributions is described in detail (3.4). The distribution of the equilibrium potentials resulting from equally distributed ion concentrations via the Nernst equation, which corresponds approximately to a lognormal distribution, is particularly noteworthy. As briefly outlined in the discussion, a fundamentally new approach for the numerical implementation of lognormal distributions and various other forms of distribution can be developed from this. The problem of the numerical implementation of lognormally distributed neuron sizes could thus be solved in a quite elegant way for the present work. Another rather extensive part of this work deals with the effects of the randomization of certain parameters on neuronal excitability. It turned out that about 80% of the neurons randomized in this way have a stable resting potential, while the remaining 20% are spontaneously active pacemaker cells, i.e. generate action potentials from their intrinsic properties. For many neuron populations, this ratio should correspond quite well to reality. The changes in the ratio of spontaneously active to stable neurons were therefore taken as an easy-to-grasp measure for altered excitability by randomization of certain membrane parameters. As expected, some membrane parameters had a particularly strong influence on excitability, such as the shift of the Na+ half-activation potential. But again, it is not so much the individual parameter but the combination of parameters that determines the excitability. Thus, not only the position of the Na+ half-activation but even more its distance from the equilibrium potential becomes noticeable. Such findings have also been incorporated into some practical applications, as they are briefly outlined in the discussion. This includes the SimNeuron learning program from the Virtual Physiology series. Here, randomized neurons are made available to students for examination in virtual current and voltage/patch clamp laboratories (4.1). For didactic reasons, however, these neurons should initially have a stable resting potential, i.e. show no spontaneous activity. This was achieved by introducing some restrictions on randomization based on the findings of this work. Finally, some preliminary results on the synchronization of neuronal networks are presented, which are composed of neurons with randomized parameters, including pacemaker cells (4.2). The sometimes very surprising and impressive results compared to conventional simulations with homogeneous networks provide further insight into the importance of neuronal diversity regarding the neuronal network activity. The work is concluded with a corresponding outlook (4.3), also with regard to various extensions.


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