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Zusammenfassung:
Es war das Ziel dieser Arbeit ein mathematisches Modell eines Neurons zu erstellen, dessen Struktur es erlaubt, der physiologischen Diversität von Neuronen Rechnung zu tragen und diese in möglichst realitätsnahe Computermodelle von Einzelneuronen aber auch von neuronalen Netzen umzusetzen. Ausgangspunkt war, diesem Mechanismen-basierten Ansatz entsprechend, das von Hodgkin und Huxley schon 1952 publizierte Modell zur neuronalen Erregung auf der Grundlage von potential- und zeitabhängigen Ionenströmen. Für diese Untersuchungen wurde allerdings eine vereinfachte und auf die heutigen Erfordernisse der elektrophysiologischen Messtechnik angepasste Form verwendet. Deren Vergleichbarkeit mit dem Originalmodell ist im Detail dokumentiert und ein vor allem für experimentelle Physiologen wichtiger Vorteil ist herausgearbeitet (3.1). Dieser besteht darin, dass die Ergebnisse experimenteller Messungen direkt den Modellparameter zuzuordnen sind. Dazu musste auch das ansonsten auf 1 cm2 Membranfläche bezogene Einheitsneuron solcher Computermodelle auf realitätsgerechte Neuronengrößen herunter gebrochen werden (3.2). Außerdem wurde das Modell, ebenfalls im Sinn der praktischen Nutzbarkeit, durch physiologisch und klinisch wichtige Parameter wie Ionenkonzentrationen und separate Leckleitfähigkeiten erweitert (3.3). Mit diesen Anpassungen der Modellstruktur an experimentell messbare Größen wurde auch die Grundlage geschaffen, um die unterschiedlichen Modellparameter im Hinblick auf eine physiologisch plausible Diversität der Neurone zu randomisieren. Das hier vorgestellte Basismodell hat, wie das ursprüngliche Hodgkin-Huxley Modell, vier einfache Differentialgleichungen erster Ordnung. Neben den vier Variablen besitzt das Modell eine Vielzahl von insgesamt 18 Parameter. Die meisten dieser Parameter, insbesondere auch die hier neu eingeführten, repräsentieren zwar physiologisch und messtechnisch wichtige Kenngrößen, gehen aber meist nur indirekt, d.h. in Kombination mit anderen Parametern, in die Modellberechnungen ein. So setzt sich beispielsweise die Leckleitfähigkeit der Membran aus 2 verschiedenen Parametern zusammen und die spannungsabhängigen Ströme ergeben sich, trotz Vereinfachung, noch immer aus jeweils drei unterschiedlichen Parametern, die in recht komplexer Form zusammenwirken. Es erschien daher gerechtfertigt bei der Parameterrandomisierung die Vorteile einfacher Gleichverteilungen zu nutzen die unter anderem darin bestehen, dass die Verteilungsgrenzen klar definiert sind und physiologisch unsinnige Werte wie etwa negative Ionenkonzentrationen vermieden werden. Wie sich unter diesen Voraussetzungen trotz einfacher Gleichverteilungen physiologisch sinnvolle Verteilungsformen ergeben ist ausführlich beschrieben (3.4). Besonders hervorzuheben ist die sich aus gleichverteilten Ionenkonzentrationen über die Nernst- Gleichung ergebende Verteilung der Gleichgewichtspotentiale, die näherungsweise einer Lognormal-Verteilung entspricht. Daraus lässt sich, wie in der Diskussion kurz umrissen, ein grundsätzlich neuer Ansatz zur numerischen Implementierung von Lognormalverteilungen und verschiedener anderer Verteilungsformen entwickeln. Für die vorliegende Arbeit konnte damit auf recht elegante Art das Problem der numerischen Implementierung lognormalverteilter Neuronengrößen gelöst werden. Ein weiterer recht umfangrangreicher Teil dieser Arbeit befasst sich mit den Auswirkungen, die sich aus der Randomisierung bestimmter Parameter für die neuronale Erregbarkeit ergeben. Es hatte sich herausgestellt, dass etwa 80% der auf diese Art randomisierten Neurone ein stabiles Ruhepotential aufweisen, während die restlichen 20% spontan-aktive Schrittmacherzellen sind, d.h. aus ihren intrinsischen Eigenschaften Aktionspotentiale generieren. Dieses Verhältnis dürfte für viele Neuronen-Populationen ganz gut mit der Realität übereinstimmen. Die Veränderungen im Verhältnis spontan-aktiver zu stabilen Neuronen wurde daher als einfach zu fassendes Maß für veränderte Erregbarkeit durch Randomisierung bestimmter Membranparameter genommen. Wie zu erwarten zeigte einige Membranparameter einen besonders starken Einfluss auf die Erregbarkeit, wie etwa die Verschiebung des Na-Halbaktivierungspotentials. Aber es ist auch hierbei wiederum nicht so sehr der einzelne Parameter, sondern die Kombination von Parametern welche die Erregbarkeit bestimmt. So macht sich nicht nur die Position der Na+-Halbaktivierung, sondern mehr noch deren Abstand vom Gleichgewichtspotential bemerkbar. Derartige Befunde sind auch in einige praktische Anwendungen eingeflossen, wie sie im der Diskussion noch kurz umrissen werden. Hierzu gehört das Lernprogramm SimNeuron aus der Virtual-Physiology Serie. Hier werden den Studierenden in virtuellen Current- und Voltage/Patch Clamp Laboren randomisierte Neurone zur Untersuchung zur Verfügung gestellt (4.1). Aus didaktischen Gründen sollten diese Neurone aber zunächst ein stabiles Ruhepotential haben, also keine Spontanaktivität aufweisen. Dies wurde durch die Einführung einiger Restriktionen bei der Randomisierung erreicht, die auf den Befunden dieser Arbeit beruhen. Schließlich werden einige allerdings noch sehr vorläufige Ergebnisse zur Synchronisation neuronaler Netze vorgestellt, die aus eben solchen Neuronen mit randomisierten Parametern, einschließlich der Schrittmacherzellen, zusammengesetzt sind (4.2). Die gegenüber herkömmlichen Simulationen mit homogenen Netzwerken z.T. sehr überraschenden und eindrucksvollen Ergebnisse lassen weitere aufschlussreiche Einblicke in die Bedeutung neuronaler Diversität im Hinblick auf Aktivität neuronaler Netze erwarten. Mit einem entsprechenden Ausblick (4.3), auch bezüglich verschiedener Erweiterungen, wird die Arbeit abgeschlossen.

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