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Titel: Selective targeting of immunoproteasome subunit LMP7 prevents colitis-associated carcinogenesis
Autor: Vachharajani, Niyati
Weitere Beteiligte: Višekruna, Alexander (PD Dr.)
Erscheinungsjahr: 2016
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2016/0895
DOI: https://doi.org/10.17192/z2016.0895
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2016-08958
DDC: 610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Gezielte Selektion von Immunoproteasom Untereinheit LMP7 reduziert das Risiko Colitis-assoziierter Karzinogenese (CAC)

Dokument

Schlagwörter:
Colitis-assoziierte Karzinogenese, Kolon, Entzündung, Colitis-associated Carcinogenesis, CAC, Colon, Inflammation

Summary:
Chronic inflammation is a well-known risk factor for the development of colonic tumorigenesis. In this study, we show that the immunoproteasome (iP) subunit LMP7 plays a crucial role in the progression of colitis-associated carcinogenesis (CAC). The activity and function of the iP complex has been extensively studied in the context of MHC class I-coupled antigen presentation, inflammation and infectious diseases. Here we show that the absence of LMP7 exerts a protective effect, since the LMP7-deficient mice fail to develop a full scale of carcinogenesis after CAC induction with AOM/DSS treatment. Our findings demonstrate that LMP7 deficiency results in reduced protein expression of pro-tumorigenic cytokines IL-6 and TNF-α in the colon after AOM/DSS treatment. Additionally, LMP7-deficient mice also exhibit significantly decreased mRNA levels of pro-tumorigenic chemokines CXCL1, CXCL2 and CXCL3, as well as cell adhesion molecule VCAM-1, thus highlighting the role of LMP7 in regulation of these pro-tumorigenic factors. The net result of the lack of pro-tumorigenic cytokines and chemokines is an impaired recruitment and subsequent activity of tumour-associated neutrophils (TANs) in the colonic lamina propria. Furthermore, we show that the absence or pharmacological inhibition of LMP7 and the consequent blockade of NF-κB, abrogated the production IL-17A, which possesses a potent carcinogenic activity in the gut. Moreover, in vivo administration of a selective LMP7 inhibitor „ONX-0914‟ during CAC induction reduced the tumour incidence in wild-type (WT) mice. Taken together, we identify the iP complex as a crucial mediator of inflammation-driven colon carcinogenesis and we also propose LMP7 as a potential therapeutic target for CAC to limit the ongoing tumorigenesis in inflammatory bowel disease (IBD) patients.

Zusammenfassung:
Chronische Entzündungen sind ein bekannter Risikofaktor für die Tumorentstehung im Kolon. In dieser Arbeit zeigen wir, dass die Immunoproteasom (iP)-Untereinheit LMP7 eine entscheidende Rolle für die Entwicklung der Colitis-assoziierten Karzinogenese (CAC) spielt. Die Aktivität und Funktion des iP-Komplexes wurde bereits im Kontext von MHC-Klasse-I-vermittelter Antigenpräsentation, Entzündungen sowie Infektionskrankheiten ausführlich untersucht. Hier zeigen wir, dass die Abwesenheit von LMP7 einen protektiven Effekt ausübt, da LMP7-defiziente Mäuse nach Induktion einer CAC mit AOM/DSS keine vollständige Karzinogenese aufweisen. Unsere Ergebnisse belegen, dass die LMP7-Defizienz zu einer verminderten Proteinexpression der proinflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF-α im Kolon nach AOM/DSS Behandlung führt. Zusätzlich weisen LMP7-defiziente Mäuse sowohl signifikant verringerte mRNA-Level der tumorfördernden Chemokine CXCL1, CXCL2 und CXCL3, als auch des Zelladhäsionsmoleküls VCAM-1 auf. Das Fehlen der krebsfördernden Zytokine und Chemokine führt zu einer beeinträchtigten Rekrutierung sowie verminderter Aktivität der Tumor-assoziierten neutrophilen Granulozyten in der Lamina propria des Kolons. Weiterhin zeigen wir, dass die Abwesenheit bzw. pharmakologische Inhibierung von LMP7, sowie die sich daraus ergebende NF-кB-Hemmung, die IL-17A-Produktion reduziert und somit zu einer potenten Antitumor-Wirksamkeit im Darm führt. Darüber hinaus verringert die in vivo Verabreichung des selektiven LMP7-Inhibitors „ONX-0914‟ während der CAC-Induktion die Tumorhäufigkeit in Wild-Typ-Mäusen. Zusammenfassend können wir den iP-Komplex als entscheidenden Mediator der Entzündungs-assoziierten Karzinogenese im Dickdarm identifizieren und schlagen LMP7 als potentielles therapeutisches Ziel für die CAC vor, um eine Tumorentstehung im Kolon bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu verhindern.


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