Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg

Titel: Mechanismen der NFATc1-abhängigen Regulation von Stammzelleigenschaften im Pankreaskarzinom
Autor: Vogt, Sophia
Weitere Beteiligte: Ellenrieder, Volker (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2016
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2016/0378
DOI: https://doi.org/10.17192/z2016.0378
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2016-03781
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Mechanisms of NFATc1-dependent regulation of stem cell characteristics in the pancreas carcinoma

Dokument

Schlagwörter:
Stemness, Sox2, Chemoresistenz, chemoresistance, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Protein p53, Stammzelle, NFAT, pancreatic cancer, Stammzelleigenschaften

Zusammenfassung:
Die infauste Prognose des Pankreaskarzinoms ist vor allem dem aggressiven Wachstumsverhalten und der ausgeprägten Resistenz gegenüber konventionellen Chemotherapeutika geschuldet. Beide Charakteristika sind mit einer Entdifferenzierung des Tumors und der Aneignung von Stammzelleigenschaften assoziiert. Die Transformation in stammzellartige Tumorzellen geht mit der Aktivierung spezifischer Gensignaturen und der Induktion von Stammzellfaktoren (Sox2, Klf4, Oct4, Nanog und Bmi1) einher. Ein zentrales Ereignis der Entdifferenzierung und Aneignung von Stammzelleigenschaften ist der Verlust des Tumorsuppressors p53, der in 75 % aller humanen Pankreaskarzinome beobachtet wird. Das trifft in besonderem Maße auf Tumore mit Aktivierung des onkogenen Transkriptionsfaktors NFATc1 zu, der ebenfalls in der Mehrzahl humaner Pankreaskarzinome exprimiert wird und das Wachstum und Metastasierungsverhalten von Tumoren moduliert. Im Mittelpunkt dieser Arbeit stand die Regulation von Stammzelleigenschaften im Pankreaskarzinom durch einen bislang nicht beschriebenen und antagonistisch wirkenden p53-NFATc1- Signalweg. Wir konnten zeigen, dass die Funktion von NFATc1 im Pankreaskarzinom durch p53 definiert wird und dass der Verlust von p53 über NFATc1-abhängige Aktivierung des Stammzellfaktors Sox2 (und anderer Stammzellfaktoren) sowohl in vivo als auch in vitro die Ausbildung von Stammzelleigenschaften begünstigt. Dabei induziert NFATc1 die Expression von Sox2 durch direkte Bindung an Promotor und Enhancer sowie gleichzeitige Rekrutierung der RNA-Polymerase II. Die NFATc1-Sox2-vermittelte Aneignung von Stammzelleigenschaften setzt eine Hemmung des hierarchisch dominanten p53-microRNA-200c-Signalweges voraus, der die Aktivierung von Sox2 und anderer Stammzellfaktoren unterdrückt. Zusammenfassend tragen die Ergebnisse dieser Arbeit zu einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der Tumorprogression im Pankreaskarzinom bei und zeigen, dass zentrale Aspekte der zellulären Plastizität und Regulation von Stammzelleigenschaften durch ein hierarchisch angelegtes Netzwerk kontrolliert werden. Die Erkenntnis, dass der häufige Verlust von p53 durch Aktivierung des NFATc1-Sox2-Signalweges zur Ausbildung von Stammzelleigenschaften führt, eröffnet möglicherweise neue und zielgerichtete Ansätze in der Behandlung des Pankreaskarzinoms.

Summary:
Important causes for the poor prognosis of pancreatic cancer are in particular its aggressive growth pattern and its distinct resistance against chemotherapy. Both features are associated with a dedifferentiated phenotype and the acquisition of stem cell features. The transformation into stem cell-like cancer cells is accompanied by the activation of specific gene signatures as well as by the induction of certain stem cell factors (Sox2, Klf4, Oct4, Nanog and Bmi1). The loss of the tumour suppressor p53 is considered as a key event in dedifferentiation and acquisition of stem cell features and is observed in 75 % of all human pancreatic cancers. This specifically applies to tumours with activation of the oncogenic transcription factor NFATc1, which is also expressed in the majority of human pancreatic cancers and contributes to dissemination and metastatic spread. The main focus of this work was the regulation of stem cell features in pancreatic cancer by a not yet described, antagonistic p53-NFATc1 signaling pathway. It could be shown that the function of NFATc1 in pancreatic cancer is defined by p53. The loss of p53 leads to acquisition of stem cell features by NFATc1-dependent activation of Sox2 and other stem cell factors. NFATc1 induces Sox2 expression by direct promotor and enhancer binding and simultaneous recruitment of RNA polymerase II. To allow NFATc1-Sox2-dependent acquisition of stem cell features, inhibition of the dominating p53-microRNA-200c signaling pathway, which inhibits activation of Sox2 and other stem cell factors, is required. In conclusion, the results of this work contribute to a better understanding of the molecular mechanisms of tumour progression of pancreatic cancer and show that central elements of cell plasticity and regulation of stem cell features are regulated by a hierarchically structured network. The knowledge that the frequently observed loss of p53 leads to acquisition of stem cell features on the basis of activation of NFATc1-Sox2 signaling pathway might reveal new promising targets for future therapy of pancreatic cancer.


* Das Dokument ist im Internet frei zugänglich - Hinweise zu den Nutzungsrechten