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Titel: Auswirkungen unterschiedlicher Hormon-Ersatz-Therapielinien auf die mammographische Dichte
Autor: Rieger, Philipp
Weitere Beteiligte: Wagner, Uwe (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2016
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2016/0324
DOI: https://doi.org/10.17192/z2016.0324
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2016-03248
DDC: 610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Effects of different hormone replacement therapy on mammographic density

Dokument

Schlagwörter:
Tibolon, Östrogene, Brustdichte, breast density hrt activelle

Zusammenfassung:
Studien haben gezeigt, dass die Brustdichte mit dem Brustkrebsrisiko in Zusammenhang steht. Die Brustdichte ist ein spezialisierter und starker Prädiktor zur Abschätzung des Brustkrebsrisikos. Die Weiterentwicklung der Mammographietechnik durch digitale Bildverarbeitung, wodurch die Brustdichte immer besser klassifiziert werden kann, und die Implementierung sozialer Netzwerke führt zu einem großen gesellschaftlichen und wissenschaftlichen Fortschritt in der Brustkrebsfrüherkennung. Gegenstand unserer Studie war zu prüfen, ob sich der ACR-Typ bei postmenopausalen Frauen unter zwei häufig in der Praxis eingesetzten Hormontherapien nach einer Behandlungszeit von 24 Monaten veränderte, ob eine Veränderung des ACR-Typ vom verwendeten Medikament abhängig war und ob eine Veränderung zum Ausgangswert nachgewiesen werden konnte. Die Studie wurde doppelblind, offen randomisiert und monozentrisch nach GCP- Standards durchgeführt. Zum Einsatz kamen Activelle® und Tibolon. Activelle® ist ein kombiniert-kontinuierliches Östrogen-Gestagen-Präparat. Es besteht aus 1 mg Estradiol (E2) und 0,5 mg Norethisteronacetat (NETA). Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparate führen zu einer deutlicheren Dichtezunahme des Mammaparenchyms als reine Östrogene. Die Beeinflussung der Brustdichte findet auf pathophysiologischer Ebene statt. Es kommt zu Änderungen in endogenem Kollagen, Epithelzellen und im Fettgewebe. Die Sensitivität der Mammographie kann dadurch eingeschränkt werden. Tibolon ist ein Vertreter der Substanzklasse STEAR und wird nach seiner Metabolisierung in 3 aktive Metaboliten umgewandelt, die östrogene, gestagene und androgene Eigenschaften aufweisen. Eine Proliferation des Brustdrüsengewebes findet dadurch nicht statt. Klinische und experimentelle Studien beschreiben, dass Tibolon zu keiner signifikanten Zunahme der Brustdichte führt. Die Aussage der Mammographie wird daher nicht eingeschränkt. In unserer Studie wurde bei 32 Frauen die Brustdichte vor Einnahme von Activelle® und Tibolon (Baseline) und nach 24 Monaten Anwendungsdauer gemessen. Die Beurteilung der Brustdichte fand durch 2 unabhängige Ärzte statt. Die Einteilung der Brustdichte erfolgte nach ACR-Typ. Alle Variablen in unserer Studie wurden statistisch ausgewertet. Grundlegende Parameter in beiden Hormonregimen waren Alter, Größe, Gewicht, BMI, Alter bei Menarche, Menopausenstatus, Nikotinabusus und ACR-Typ. Alle Parameter waren statistisch normal verteilt. Es gab zu Beginn der Studie keine signifikanten Unterschiede in beiden Gruppen. Die Teilnehmerinnen waren zu Beginn der Studie durchschnittlich 57 Jahre alt. Das Alter lag ca. 7 Jahre hinter dem bekannten durchschnittlichen Menopausenalter. Der Einfluss durch endogene Hormone kann daher als niedrig angesehen werden. Der BMI wurde im Mittel mit 25,8 gemessen, die Menarche trat im Durchschnitt mit 13,6 Jahren ein und der durchschnittliche ACR-Typ lag bei allen Frauen bei II. Etwa ein Drittel der Patientinnen waren Raucherinnen. Nach 24 Monaten Hormontherapie gab es unter beiden Therapieregimen bei etwa 30% der Frauen einen Anstieg der Brustdichte (31,3% in der Activelle®- und 31,3% in der Tibolon-Gruppe). Bezogen auf die unterschiedlichen Hormontherapien zeigte sich eine Zunahme der Brustdichte unter Activelle® zwischen 5,2 und 12,7% (Mittel 8,9%) und entsprach den Ergebnissen bisheriger Literatur. Unter Tibolon nahm die Brustdichte um 12,1% zu. Nach bisherigen Studien erhöht Tibolon die mammographische Brustdichte signifikant weniger als eine klassische Hormontherapie. Der Anstieg der Brustdichte in unserer Studie war in beiden Gruppen signifikant. Als Ursache für die Zunahme der Brustdichte unter Tibolon in unserer Studie kann ein längeres Studienprotokoll (24 Monate) gegenüber den bisherigen Veröffentlichungen (6 und 12 Monate) diskutiert werden. Tibolon stellt eine Alternative zu einer klassischen Hormontherapie im Rahmen der Therapie klimakterischer Beschwerden postklimakterischer Frauen dar. Der Vorteil bestand nach bisheriger Studienlage insbesondere darin, dass es unter Tibolon zu keiner signifikanten Zunahme der Brustdichte unter der Therapie gekommen war. Die Sensitivität der Mammographie wurde dadurch nicht eingeschränkt. Deshalb wurden besonders Frauen mit gesteigertem Mammakarzinomrisiko (familiäres Mammakarzinom; Frauen, die selbst an einem Mammakarzinom erkrankt sind) in den letzten Jahren bevorzugt mit Tibolon behandelt. Besondere Bedenken bestehen jedoch gegenüber einer Tibolon-Therapie nach der Veröffentlichung der LIBERATE-Studie, die auf Grund verstärkten Auftretens von Mammakarzinomrezidiven vorzeitig abgebrochen wurde. In unseren Studienergebnissen sehen wir bei gesunden Frauen, dass es unter längerer Einnahme von Tibolon zu einer signifikanten Erhöhung der Brustdichte gekommen ist. Ob dies auch zu einer Steigerung der Anzahl von Frauen geführt hätte, die an einem Mammakarzinom erkranken, war nicht Gegenstand unserer Arbeit. Sicher kann die geringe Anzahl der von uns untersuchten Frauen dazu nicht herangezogen werden. Es sind Langzeitstudien mit größeren Patientenzahlen und längeren Therapiedauern nötig, um eine Brustdichteveränderung unter den angewandten Hormontherapieregimen zu prüfen, um ein damit verbundenes Mammakarzinomrisiko besser abschätzen zu können. Besonders muss das Brustkrebsrisiko durch eine mögliche Zunahme der Brustdichte bei Langzeitanwendung von Tibolon neu bewertet werden. Dazu bedarf es einer noch genaueren Messung der Brustdichte. Die subjektive Einschätzung der mammographischen Dichte durch 2 unabhängige Untersucher kann in den nächsten Jahren durch die Verbesserung der mammographischen Technik und durch vollautomatische präzise Brustdichtemessungen ersetzt werden. Hier besteht noch großer Forschungsbedarf.

Summary:
Studies have shown that breast density is related to the risk of breast cancer in women. Mammography technology with digital image processing to measure breast density can always be improved, and with the implementation of social networks leads to a great social and scientific progress in the early detection of breast cancer. The subject of our study was to examine changes in the ACR-Score in women under two frequently used hormonal therapies after a 24 month treatment. The other objectives were to examine whether the ACR change depends on the hormonal treatment and whether the ACR-Score change depends on the baseline value. In our study, breast density was measured before (baseline) taking either of the hormonal therapies Activelle® and Tibolon, and after 24 months of continuous use by 32 women. Activelle® is a continuous-combined estrogen-progestogen preparation. It consists of 1 mg estradiol (E2) and 0.5 mg norethisterone acetate (NETA). Estrogen-progestin combination drugs lead to an appreciable increase in density of mammary parenchymal cells compared with pure estrogens. The influence of breast density takes place on a pathophysiological level. There is a change in endogenous collagen, epithelial cells and adipose tissue. Therefore the sensitivity of mammography can be limited. Tibolon is a representative of the class of substance STEAR (selective tissue estrogenic activity regulator) and is converted by its metabolism to 3 active metabolites that have estrogenic, progestogenic and androgenic characteristics. As a result a proliferation of mammary gland tissue does not take place. Clinical and experimental studies describe that Tibolon leads to no significant increase in breast density. The statement of mammography is therefore not impeded. The assessment of breast density was made by two independent physicians. The classification of breast density was carried out according to ACR type. All variables in our study were statistically evaluated. Basic parameters were age, height, weight, BMI, age at menarche, menopausal status, smoking and ACR type. All parameters were statistically distributed normally. There were no significant differences between the groups at the beginning of the study. The average age of the subjects was about 7 years below the known average menopause age. The influence of endogenous hormones may therefore be regarded as low. The BMI was measured with an average of 25.8, menarche occurred on average at 13.6 years of age and the average ACR-type was II. Approximately one-third of the patients were smokers. After 24 months of hormone therapy, approximately 30% of women showed an increase in breast density under each treatment regime (31.3% in the Activelle®- and 31.3% in the Tibolon group). We see an increase in breast density among patients undergoing Activelle® hormone therapy between 5.2 to 12.7% (mean 8.9%). This corresponds to the results of previous literature. Under Tibolon breast density increases by 12.1%. According to previous studies Tibolon increases mammographic breast density significantly less than a traditional hormone therapy. The increase in breast density in our study was significant in both groups. Our use of a longer study protocol (24 months) compared to previous publications (6 and 12 months) may be a cause for the observed increase in breast density among Tibolon in our study. Tibolon represents an alternative to traditional hormone therapy during treatment of climacteric complaints of postmenopausal women. According to previous studies the advantage of Tibolon was the fact that it did not cause to a significant increase in breast density during treatment. The sensitivity of mammography was not restricted. Therefore, in recent years, women with increased breast cancer risk (familial breast cancer, women who are themselves suffering from breast cancer) were preferably treated with Tibolon. However, particular concerns exist over Tibolon therapy after the publication of the LIBERATE trial, which was terminated early due to increased incidence of breast cancer recurrences. In our study results, we see in healthy women a significant increase in breast density under prolonged intake of Tibolon. Whether this would have led to an increase in the number of women who develop breast cancer, has not been tested in the small number of women in our study. Long-term studies with larger numbers of patients and longer treatment durations are needed to prove a breast density change under the applied hormone therapy regimens to estimate an associated breast cancer risk better. Breast cancer risk by a possible increase in breast density during long-term use of Tibolon needs to be reassessed particularly. A more accurate, objective measurement of breast density is needed. The subjective assessment of mammographic density by 2 independent observers may be replaced in the next few years by improving the technology to assess mammographic breast density by fully automatic precise measurements. There is still a great need for research.


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