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Titel: Immunologische Pathomechanismen bei Spättypallergie auf Betalactamantibiotika
Autor: Schäfer, Carolin
Weitere Beteiligte: Pfützner, W. (Prof. Dr. med.)
Erscheinungsjahr: 2016
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2016/0303
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2016-03036
DOI: https://doi.org/10.17192/z2016.0303
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): immunological pathomechanism in case of delayed type hypersensitivity of betalacatam antibiotics

Dokument

Schlagwörter:
Betalactamantibiotika, Allergie, Hypersensibilität, delayed type, allergy, Spättypallergie, Elispot assay, Pathomechanismus, betalactam antibiotics, Penicilline, Allergologie, Elispot

Zusammenfassung:
Die Entwicklung von Allergien ist auf das komplexe Zusammenspiel zwischen genetischen Faktoren und bestimmten Umwelteinflüssen zurückzuführen. Bei etwa 25% der Menschen entwickeln sich überschießende Immunantworten, die durch harmlose Umweltstoffe wie Pollen oder Nahrungsmittel aber auch Arzneimittel ausgelöst werden können. Die Arzneimittelallergie hat in den letzten Jahren stetig an Bedeutung zugenommen. Hierbei kommt es zu einer immunologisch vermittelten Überempfindlichkeit auf ein Medikament, die sich nach den zugrunde liegenden Pathomechanismen als allergische Soforttypreaktion oder als Spättypreaktion nach Coombs und Gell äußern kann. Die Betalactmantibiotika gehören zu den häufigsten Auslösern allergischer Medikamentenreaktionen. Der Pathomechanismus einer Soforttypreaktion auf Penicilline entspricht einer klassischen IgE-vermittelten Reaktion. Demgegenüber steht die Spättypreaktion, bei der es zur Aktivierung spezifischer T-Lymphozyten und zur Sekretion proinflammatorischer Zytokine kommt, durch die schließlich die entsprechenden Hautreaktion in Form eines Exanthems hervorgerufen wird. Die vorliegende Studie wurde mit vier unterschiedlichen Probandengruppen durchgeführt, bei denen Untersuchungen mit verschiedenen Betalactamantibiotika (Penicillin G, Amoxicillin, Ampicillin und Cefuroxim) durchgeführt wurden. Im Fokus der Studie standen dabei Allergiker vom Spättyp. Diese wurden klinisch und immunologisch mit Kollektiven von Soforttypallergikern sowie von nicht-allergischen Individuen mit und ohne Betalactamexposition als Kontrollgruppen verglichen. Zu diesem Zweck wurden allergologische In-vivo-Testverfahren wie Hauttests (Prick-, Intrakutan-, Epikutantest) und die orale Provokationstestung durchgeführt. Auf Basis der hierbei gewonnenen Ergebnisse erfolgte neben der Anamnese die klinische Charakterisierung und Einteilung in die vorab festgelegten Probandengruppen. Durch die anschließenden Verfahren der In-vitro-Diagnostik wurden sowohl allergenspezifische Antikörper im Serum als auch die Frequenzen allergenspezifischer T-Zellpopulationen im peripheren Blut anhand Zell-spezifischer Markerzytokine (IFN-γ, IL-5 und IL-10) bestimmt. Zusätzlich wurde die Frequenz regulatorischer T(reg)-Zellen anhand des Oberflächenmarkerprofils CD4+CD25+CD127low untersucht. Die hierbei ermittelten immunologischen Parameter der Spättypallergiker wurden mit denen der anderen Studienkollektive verglichen. Die Studienergebnisse zeigten eine unauffällige humorale Antwort im Vergleich der vier verschiedenen Probandengruppen. Auf zellulärer Ebene konnte das Kollektiv der Spättypallergiker nicht über die häufig postulierte vermehrte IFN-γ-Sekretion von den anderen drei Patientengruppen abgegrenzt werden, jedoch fand sich eine gesteigerte Th2-Zellantwort bei den Soforttypallergikern. Es ließen sich keine Unterschiede der Anzahl IL-10-sezernierender Tr1-Zellen nach In-vitro-Betalactamstimulation in allen vier Gruppen detektieren, allerdings zeigte sich in der mit Betalactamantibiotika behandelten Kontrollgruppe ein tendenzieller Anstieg von IFN-γ+ und IL-10+ T-Zellen. Dies könnte ein Hinweis für die Induktion eines protektiven Mechanismus bei gesunden Probanden nach Antibiotikastimulation sein. Andererseits fand sich eine tendenzielle Abnahme der CD4+CD25+CD127low Treg-Population in dieser Kontrollgruppe während der dreitägigen systemischen Betalactamtherapie, was die Komplexität möglicher immunologischer Reaktionsmechanismen auf Betalaktamantibiotika unterstreicht. Insofern liefern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit einige interessante Ansatzpunkte für weitere wissenschaftliche Untersuchungen zu dem insgesamt noch sehr wenig erforschten Gebiet der Arzneimittelallergie.

Summary:
The development of allergies is a complex interaction between genetic factors and environ-mental influences. About 25% of the population acquires an immune-mediated hypersensitivi-ty reaction to harmless environmental antigens like pollen, food or drugs during lifetime. In the last years the impact of drug allergies has increased gradually. The immune-mediated hypersensitivity response to drugs can be classified into an immediate and a non-immediate type according to Coombs and Gell. The pathomechanism of the immediate hypersensitivity reaction is mediated by specific IgE antibodies. In case of delayed-type hypersensitivity reac-tions, drug-specific T cells are activated and secretion of proinflammatory cytokines leads to the respective skin responses like occurrence of exanthema. Among drug-allergies beta-lactam antibiotics are one of the most common triggers. In the present study different antibiotics (penicillin G, amoxicillin, ampicillin and cefuroxime) were tested on four distinct subject cohorts. Since this study mainly focused on the delayed-type of drug reactions, patients with non-immediate type reactions were compared to a cohort of patients with immediate-type hypersensitivity and to two cohorts of non-allergic individu-als, one of them was exposed to beta-lactams. For this purpose different in-vivo-skin tests like intracutaneous, skin prick and epicutaneous tests as well as oral provocation tests were per-formed. On the basis of these test results and the anamneses, subjects were clinically charac-terized and categorized into the four different cohorts. Subsequently, in-vitro-diagnostic methods were performed to analyze the allergen-specific serum antibodies and the frequencies of allergen-specific T cell populations depending on their effector cytokines (IFN-γ, IL-5 and IL-10) in the peripheral blood of the patients. In addition, regulatory T (Treg) cells were quantified according to the surface marker profile CD4+CD25+CD127low. Finally, all of the immunological parameters obtained for the patients with delayed-type drug reactions were compared to the other three cohorts. The results of the study showed no substantial differences in the humoral response between all four tested cohorts. Although an increase of drug-specific IFN-γ+ T cells could not be de-tected in delayed-type, there was an increase of IL-5+ Th2 cells in the cohort of patients with immediate-type drug allergy. Additionally, there were no differences in IL-10-secreting type-1-Treg (Tr1) cells detectable after beta-lactam stimulation of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) comparing the four cohorts. However, the cohort of healthy individuals showed an increase of drug-specific IFN-γ+ and IL-10+ T cells by trend. This could indicate a protec-tive immune mechanism in healthy individuals after exposure to beta-lactam antibiotics. On the other hand, a decrease of the CD4+CD25+CD127low Treg population could be observed in the non-allergic control cohort during the three days of systemic beta-lactam treatment. These findings highlight the complexity of immunological mechanisms after drug exposure. Thus, the results of this study might provide both novel insights and new starting points for future research in the field of drug allergy.


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